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2020年的ESMO年會公布了HER-2抑制劑圖卡替尼對有或無腦轉移的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的健康相關生活質量（HRQoL）的影響結果（摘要號275O），這也是繼圖卡替尼HER2CLIMB研究在2019年SABCS會議和2020年ASCO會議公布的全組人群和腦轉移人群的生存和安全性數據後，圖卡替尼HER2CLIMB研究公布的第三項重要數據結果。
圖卡替尼將總人群疾病進展或死亡風險顯著降低46%（中位PFS: 7.8 vs 5.6個月；HR=0.54，95%CI: 0.42~0.71；P＜0.00001)、基線有腦轉移人群疾病進展或死亡風險顯著降低52%（中位PFS: 7.6 vs 5.4個月；HR=0.48， 95%CI: 0.34~0.69；P＜0.00001）的同時，並未降低患者的生活質量。圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱聯合方案將成為HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的治療新選擇，尤其為腦轉移患者帶來了新的希望。
▲圖卡替尼組和安慰劑組患者的生活質量（EQ-5D-5L評分）無顯著差異，且整個治療過程HRQoL保持穩定
▲圖卡替尼組和安慰劑組患者的EQ-5D-5L健康評分至顯著惡化時間無顯著差異（HR=0.81,95%CI：0.55~1.18）
▲圖卡替尼組和安慰劑組患者EQ-5D-5L健康評分中的行動能力（Mobility）和日常活動（Usual Activities）得分變化
靶向藥物在HER-2陽性乳腺癌的治療中發展迅速。臨床上約25%復發轉移性乳腺癌為HER-2陽性。曾經被認為預後很差的HER-2陽性乳腺癌，隨著多種抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的問世以及EMLIA、CLEOPATRA、EGF104900等臨床試驗的成功，HER-2陽性已成為乳腺癌預後良好的因素。
同時，HER-2陽性乳腺癌的全程管理以及患者對生活質量的追求也成為國內外乳腺癌領域學者聚焦的熱點。在國內外指南中標準的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療後存在著大量的醫療需求，只有高效低毒、能最大限度保證患者生活質量和體力狀態去接受後續更多線持續治療的藥物才能在多種靶向藥物中脫穎而出得到乳腺癌學者和患者們的青睞。
同為抗HER-2靶向藥，圖卡替尼有其自身的特點和優勢：
首先，與拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼一樣，圖卡替尼是小分子口服TKI。但不同於其他幾種TKI作用於HER-2、EGFR等多靶點，圖卡替尼僅阻斷HER-2而不阻斷EGFR，因此其導致皮疹等不良反應更少，耐受性更好。
其次，圖卡替尼入腦濃度高。HER2CLIMB研究針對腦轉移患者的分析顯示，圖卡替尼使患者的中位CNS-PFS延長了5.7個月，CNS-PFS進展風險降低了68%（HR=0.32；95%CI: 0.22~0.48;P＜0.00001），中位OS延長了6.1個月，死亡風險降低42%（HR=0.58；95%CI: 0.40~0.85,P=0.005）。值得注意的是，該研究納入了部分進展期腦轉移患者。乳腺癌是最易發生腦轉移的實體瘤之一，HER-2陽性增加了2~4倍腦轉移風險，然而多數臨床試驗排除了腦轉移患者，或者僅僅納入穩定的腦轉移患者。腦轉移相關症狀如頭痛、噁心嘔吐、癲癇、視力改變等嚴重影響患者的生活質量，生存期較非腦轉移患者明顯縮短。該研究中進展期腦轉移人群圖卡替尼的CNS-PFS進展風險降低了64%，同時本次大會所報導的圖卡替尼聯合方案並未降低患者生活質量，為腦轉移尤其是進展期腦轉移患者提供了一個強有力的選擇。
最後，對於HER-2陽性晚期乳腺癌，長期以來的治療模式是大分子靶向藥聯合化療或者小分子TKI聯合化療，但隨著新藥的不斷研發，學者們開始嘗試多種靶向藥物的聯合。CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠單抗+帕託珠單抗雙靶聯合化療的晚期一線標準治療地位，但對於大分子靶向藥和小分子TKI聯合化療的探索相對較少，仍以小樣本研究和臨床前研究為主。圖卡替尼成功打破了這一局面，HER2CLIMB是將小分子TKI+大分子靶向藥聯合化療進行嘗試的大型前瞻性臨床試驗，該研究所展示出了優越的生存分析結果、對於腦轉移的肯定療效以及可控的毒性和相對滿意的生活質量，為HER-2陽性晚期乳腺癌患者尤其是腦轉移患者提供了新的治療模式。
該研究除了展示了圖卡替尼在生存數據和生活質量上的特點和優勢外，筆者認為還有一些值得繼續思考的問題。
首先，HER2CLIMB研究納入的患者既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療，部分患者很可能存在HER-2突變，未來是否會繼續探索圖卡替尼對於原發和繼發HER-2突變乳腺癌患者的療效。
其次，雖然圖卡替尼的三藥聯合方案並未降低患者的生活質量，但隨著新藥的不斷研發上市和患者生存期的延長，HER-2突變乳腺癌患者對於更高生活質量的帶瘤生存的心理期待會愈發提高，三藥聯合誘導治療後能否實現去化療？
最後，前瞻性臨床試驗納入的是高度選擇性人群，HER2CLIMB試驗組中圖卡替尼和卡培他濱手足症候群不良反應的疊加以及其他不良反應在真實世界的患者中耐受性如何？
HER-2陽性乳腺癌患者的生存期不斷延長，標準治療後的方案選擇需權衡療效、藥物不良反應和患者生活質量。HER2CLIMB研究先後公布的療效、安全性和患者生活質量數據為HER-2陽性轉移性乳腺癌伴或不伴腦轉移的患者帶來了新的治療模式，未來也十分期待該方案在真實世界患者人群中的療效和生活質量數據，以及中國人群的數據。
專家簡介
母予馨
復旦大學附屬腫瘤醫院一期臨床中心醫師。博士學位，畢業於北京協和醫學院/中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科專業。擅長乳腺癌、肺癌等常見惡性腫瘤的內科治療以及抗腫瘤新藥臨床試驗。以第一作者發表論文10篇，多次參與國際會議並發表摘要，有一定的腫瘤內科臨床實踐及科研經驗
專家簡介
張劍
醫學博士，碩士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科
行政副主任/一期病房醫療主任
CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會 常委
CSCO青年專家委員會 委員
CSCO乳腺癌專家委員會 委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 委員
CRHA乳腺專業委員會青委會 副主委
CRHA乳腺專業委員會 常委
乳腺癌整合防治全國專委會青委會 副主委
NMPA CDE首批化藥臨床兼職審評員
上海市抗癌協會腫瘤藥學專業委員會 副主委
上海市腫瘤化療質控中心 秘書
上海市「醫苑新星」傑青人才獲得者
JCO中文版泌尿男生殖系統腫瘤專刊編委
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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