翻譯：張斌，陳夢飛，劉孜卓，劉麗麗，姜生茂，洪作佩，曾蘭蘭，吳穎，李瑞傑
初校：蔣守銀，江利冰
火鳳凰翻譯組出品
一、引言
危重病相關皮質醇不足（CIRCI）的概念是於2008年由危重病醫學會（SCCM）責成國際多學科專家組首次提出，它被描述為一種危重病期間下丘腦垂體軸的損害（應激反應）。CIRCI的特徵是危重症患者其細胞內皮質類固醇介導的抗炎活性不足導致的全身炎症失調。CIRCI的症狀列於表1。CIRCI與循環血炎症標誌物水平增加及與凝血、發病、重症監護病房（ICU）住院時間、死亡率均有關。越來越多的證據表明皮質醇不足可廣泛出現於各種危重病中，因此了解CIRCI的發病機制與治療對於所有危重病相關醫師來說都較為重要。而在危重病人中廣泛使用皮質類固醇急需一個有效、可靠與透明的評估過程，以支持一些關鍵性的決策。
表1. CIRCI體徵和症狀
臨床
全身
發熱，乏力
神經系統
意識模糊
譫妄
昏迷
心血管系統
對液體復甦無效的低血壓
對兒茶酚胺的敏感性降低
高心臟指數
消化系統
反胃
嘔吐
不耐受腸內營養
呼吸系統
持續缺氧
實驗室檢查
低血糖
低鈉血症
高鉀血症
代謝性酸中毒
嗜酸細胞增多症
影像
下丘腦，垂體腺或腎上腺出血或壞死
因此，在上述背景下，SCCM和歐洲危重病醫學會（ESICM）責成全球18名相關領域的專家對2008年CIRCI診斷與處理指南作了更新。除了嚴格應用GRADE（推薦評估分級，發展和評估）方法，本文中的推薦意見側重於患者方面重要的預後及臨床醫生日常工作的實用性。該指南涵蓋兒童與成人重症患者的CIRCI，但不包括慢性腎上腺功能不全，且不適用於新生兒，指南小組認為此方面的指南應由相關領域專家進行制定。本指南重點介紹大多數臨床醫師會遇到的與CIRCI相關的三類疾病：膿毒症/膿毒性休克，急性呼吸窘迫症候群及嚴重創傷。
二、診斷
1.診斷時，促腎上腺皮質激素（ACTH）刺激試驗中的總皮質醇是否優於隨機血漿或血清總皮質醇？
推薦意見：究竟是使用ACTH（250 µg）後的△皮質醇水平（60分鐘時的皮質醇的基線水平改變＜9 µg/dl），還是使用隨機血漿皮質醇水平<10 µg/dl用於診斷CIRCI，專家組不做推薦。
原理：2008年指南表明，CIRCI的診斷最好是在靜推二十四肽促皮質素（250 µg）後的△總皮質醇水平＜9µg/dl或隨機總皮質醇<10μg/ dl 時。然而，迄今為止，臨床醫生在其常規實踐中尚未採用上述診斷標準。此外，最新的「拯救膿毒症運動」指南不建議使用ACTH刺激試驗確定膿毒性休克是否可以進行氫化可的松治療。 然而，內分泌學會最近的一項指南證實，在確定是否存在原發性腎上腺功能不全的診斷時，高劑量（250μg）ACTH刺激試驗優於其他現有的診斷試驗，皮質醇峰值水平（在第30或60分鐘）低於18μg/ dl（取決於不同檢測方法）則表明腎上腺功能不全。
一項59例成人膿毒性休克患者的單中心隨機試驗比較了低劑量ACTH（1μg）刺激試驗與總隨機皮質醇在診斷腎上腺功能不全的差別。與總隨機皮質醇相比，低劑量ACTH試驗能夠更好地預測更長時間的血管加壓素治療和對皮質類固醇的血流動力學反應。 類似地，在膿毒症及多發傷患者的兩項前瞻性隊列研究發現，CIRCI患者[總皮質醇水平<10μg/ dl或△皮質醇<9μg/ dl]的結局比沒有CIRCI的患者更差。同樣地，一項大型多中心前瞻性隊列研究發現，在低劑量ACTH刺激試驗後，△皮質醇<9μg/ dl的危重兒童需要更高劑量和更長時間的兒茶酚胺治療，需要更多的復甦液體，並具有更高的死亡率。
但是，由於研究設計中存在潛在的偏倚風險，只是單中心的隨機試驗，以及少量的前瞻隊列研究，甚至因為樣本量少致使結果並不是很準確，所以我們降低了證據的質量。經過兩輪投票後，專家組成員無法就ACTH刺激試驗是否優於隨機皮質醇用於CIRCI的常規診斷達成一致(> 80%)。由於引起CIRCI的各種疾病範圍較廣，專家組認為單個的試驗不太可能可靠地單獨診斷CIRCI（而不管其機制，即皮質醇合成或代謝的改變，或組織對皮質醇的抵抗等）。
2.診斷時，血漿或血清游離皮質醇水平是否優於血漿總皮質醇水平？
推薦意見：我們不建議使用血漿游離皮質醇水平替代血漿總皮質醇水平用於診斷CIRCI（條件性推薦，極低質量證據）。
原理：游離皮質醇是皮質醇的生物活性形式。危重病人常伴有低血清皮質醇-結合球蛋白(CBG)和低白蛋白血症。在血清皮質醇結合蛋白含量較低的患者中，血清總皮質醇水平可能無法預測血清游離皮質醇水平，血清中游離皮質醇水平與總皮質醇水平之間的相關性僅為50 - 60%。
目前還沒有隨機試驗比較血清總皮質醇水平和游離的皮質醇水平在診斷CIRCI的差異。2008年版指南發表後的一項納入112例治療不敏感性的低血壓危重患者的前瞻性研究發現，在250μg ACTH刺激試驗前後，血清游離與總皮質醇濃度之間存在良好的相關性。該發現表明，危重病人進行ACTH試驗後使用總皮質醇水平是足夠的。另一項對69例危重病人進行的前瞻性隊列研究評估了血清皮質醇水平的時間進程，發現游離與總皮質醇水平可以預測臨床結局。另一項對29例膿毒性休克的成人患者進行的前瞻性隊列研究發現，隨著時間的推移和對1μgACTH的反應，游離和總皮質醇水平的血清濃度之間存在顯著差異。
血清游離皮質醇水平的檢測涉及繁瑣的技術，因而不太可能在所有醫院都具備相應條件，而且不太可能快速得出化驗結果。雖然有少量的低質量觀察性研究，但研究結果不盡一致。因此，專家組不建議對可疑CIRCI的患者使用游離血漿皮質醇水平替代血漿總皮質醇水平。
3.診斷時， 唾液中游離皮質醇水平是否優於血漿總皮質醇水平？
推薦意見：我們不建議使用唾液皮質醇水平替代血漿皮質醇水平用於診斷CIRCI（條件性推薦，極低質量證據）。
原理：唾液中發現的皮質醇是非結合的。因此測量唾液皮質醇水平可能提示游離皮質醇水平及腎上腺功能。然而，唾液皮質醇水平可能受到許多混雜因素的影響，如性別，年齡，時間和取樣部位以及唾液體積。一些研究評估了使用唾液皮質醇來衡量腎上腺功能不全。例如，一項納入88例肝硬化患者的研究發現，游離皮質醇水平與唾液皮質醇水平的相關性比與血清總皮質醇水平的相關性更強（Spearman係數分別為0.91和0.76，p<0.001）。而在一項納入57例膿毒性休克患者的研究中，游離血清皮質醇與唾液皮質醇水平之間無明顯差異（p = 0.28）。此外，唾液皮質醇與血清總皮質醇水平之間的相關性非常好（80％）。未結合的血漿皮質醇可以使用總血清皮質醇和CBG測量進行計算。
使用唾液皮質醇優於血清皮質醇的證據有限。雖然與總皮質醇相比，唾液皮質醇可能與游離皮質醇更緊密地相關，但沒有研究表明，使用唾液皮質醇來診斷危重患者的CIRCI可以改善患者的結局。此外，使用唾液皮質醇的實用性和可行性可能是有問題的，因為它是通過酶聯免疫的方法進行檢測，大多數醫院不大可能進行常規開展。另外還有其他方面的問題：例如，在Estrada-Y-Martin研究中，57例患者中的19例被排除，因為三個初始樣本沒有提供任何唾液，16例因唾液不足或血液汙染而被排除。因此專家組認為，使用唾液皮質醇不具有成本效益、實用性或可行性。
4.診斷時，1μg ACTH刺激試驗是否優於250μg ACTH試驗？
推薦意見：我們建議高劑量（250μg）而不是低劑量（1μg）ACTH刺激試驗用於診斷CIRCI（條件性推薦，低質量證據）。
原理：高劑量（250μg）ACTH刺激試驗仍然是腎上腺功能不全最重要的診斷試驗。然而，這種超生理劑量的ACTH可能導致在已證實的腎上腺功能不全的患者中對腎上腺皮質細胞的顯著刺激。因此，為了提高該診斷測試的靈敏度，建議使用低劑量（1μg）ACTH。高劑量ACTH試驗易於實施和安全。低劑量ACTH試驗需要在床旁重新處理，因為商業試劑每安瓿瓶含有250μgACTH。最近納入30項研究的Meta分析提取了1209名成人與228名兒童的數據，發現對於繼發性腎上腺功能不全，高劑量和低劑量ACTH試驗具有相似的診斷準確性。對於成人和高劑量ACTH試驗，陽性似然比分別為9.1和5.9，兒童分別為43.5和7.7。然而，這兩個試驗敏感性都較低，陰性似然比在成人高劑量和低劑量ACTH試驗分別為0.39和0.19，兒童分別為0.65和0.34。對74例成人膿毒性休克的前瞻性隊列研究發現，使用低劑量和高劑量ACTH試驗的皮質醇在預測血管加壓素依賴和死亡方面具有同樣的準確性。而且，在危重兒童的前瞻性多中心隊列研究中，低劑量和高劑量ACTH試驗在臨床結局預測中表現出相似的準確性。由於高劑量ACTH試驗在臨床上更方便實施，而且高劑量與低劑量ACTH試驗的準確性相當，專家組建議使用高劑量而不是低劑量ACTH試驗來診斷CIRCI。
5.診斷時，對氫化可的松（50-300mg）的血流動力學反應是否優於250μg ACTH刺激試驗？
推薦意見：我們建議使用250μg ACTH刺激試驗而不是對氫化可的松（50-300mg）的血流動力學反應用於診斷CIRCI（條件性推薦，極低質量證據）。
原理：早期關於人類感染性休克中使用低劑量皮質激素的報導中，推測血流動力學改善掩蓋了腎上腺皮質功能不全。研究發現，氫化可的松改善了膿毒血症患者對去甲腎上腺素的血管加壓反應，這種效應在皮質醇不足患者中更為明顯。動脈低血壓可能是皮質類固醇活性不足的有用標誌物，儘管並非所有的膿毒性休克患者都可能有皮質醇不足。
目前還沒有任何研究可以直接解決這個問題。在兩項研究中，250µg ACTH刺激診斷CIRCI與更快的逆轉休克相關。相比之下，CORTICUS試驗發現，在有或沒有CIRCI的患者中，皮質類固醇的血流動力學反應類似。此外，氫化可的松用於預防膿毒性休克（HYPRESS）試驗中，也沒有發現在有或沒有皮質醇不足的情況下膿毒性休克發生的差異。 然而，在HYPRESS試驗中，僅有少數患者被篩選為皮質醇不足，影響了這些數據的可靠性。
早前的抗休克解決方案已經被證明可以降低死亡率。但是，沒有研究比較對氫化可的松的血流動力學反應的預測價值與250μgACTH試驗對CIRCI的診斷價值。Meta分析僅考察了具有和不具有CIRCI的患者之間皮質類固醇治療的死亡率差異。因此，專家組只能推薦使用250μgACTH刺激試驗來診斷CIRCI。
6.診斷時，促腎上腺皮質激素水平是否優於250μg ACTH刺激試驗？
推薦意見：我們不建議使用促腎上腺皮質激素水平進行CIRCI的常規診斷（條件性推薦，低質量證據）。
原理：血漿促腎上腺皮質激素水平取決於垂體前葉的釋放（至全身循環）。正常情況下，血漿中促腎上腺皮質激素和皮質醇的濃度變化是相反的。在原發性腎上腺功能不全時，血漿皮質醇水平較低，血漿促腎上腺皮質激素較高；在垂體功能減退症時，血漿皮質醇水平低，血漿促腎上腺皮質激素水平低下或正常。危重病時，血漿促腎上腺皮質激素水平被認為是低的、正常的或高的，並且可能存在動態變化的模式，即在初次打擊後先短暫升高，隨後在幾周的時間內均下降。我們沒有發現任何研究將促腎上腺皮質激素水平與ACTH刺激試驗的診斷準確性進行比較。
由於測量促腎上腺皮質激素水平的複雜性，專家組認為大多數情況下在足夠短的時間內獲得促腎上腺皮質激素水平不足以影響危重症患者的急性治療。
三、危重病情況下關於皮質類固醇使用的建議
1.膿毒症
A.成人膿毒症住院患者無休克時是否應使用皮質內固醇？
推薦意見：我們不建議在沒有休克的成人膿毒症住院患者中使用皮質類固醇（條件性推薦，中等質量證據）。
B.膿毒性休克住院患者是否應使用皮質類固醇？
推薦意見：膿毒性休克患者對液體復甦無反應及其使用中至高劑量血管加壓藥時，我們建議使用皮質類固醇（條件性推薦，低質量證據）。
C:成人膿毒性休克住院患者若使用皮質類固醇進行治療，其推薦劑量與治療時間是多少？
推薦意見：如果使用皮質類固醇治療膿毒性休克，我們建議使用長療程和低劑量：氫化可的松iv<400mg/d，療程≥3d，而不是短療程和高劑量（條件性推薦，低質量證據）。
原理：促炎細胞因子或通過抑制皮質醇對ACTH的反應，或與細胞內糖皮質激素功能相競爭從而導致膿毒症相關的CIRCI，後者反過來引起器官衰竭，並使血管加壓藥治無反應。因此，皮質類固醇治療膿毒症的潛在獲益在幾十年的觀察研究和試驗中得到了驗證。
對納入3176例伴或不伴休克的膿毒症患者的27項隨機臨床試驗的分析顯示，接受皮質類固醇治療的患者28d死亡率為29.3%，安慰劑組患者死亡率為31.8%，相對危險度0.87（95% CI ：0.76-1.0）。由於結果的不一致和不精確，證據質量是低的。
對納入826例伴或不伴休克的膿毒症患者的6項隨機臨床試驗的分析顯示，接受皮質類固醇治療的患者28d死亡率為33.8%，安慰劑組患者死亡率為30.6%，相對危險度1.11（95% CI：0.91-1.34）。
最近，HYPRESS多中心試驗對190例膿毒症患者(不包括休克患者)接受連續注射200mg氫化可的松5d，然後逐漸減量直到第11d，另190例患者接受安慰劑治療。主要觀察終點是在14d內發生的膿毒性休克，結果顯示與接受安慰劑治療的患者相比，接受氫化可的松治療的患者在14d內進展為膿毒性休克的比例沒有差異(差異−1.8%；95%CI：10.7-7.2%，p = 0.70)。此外，在氫化可的松組和安慰劑組之間，使用機械通氣(53.2和59.9%)，28d死亡率(8.8 vs . 8.2%)，180d死亡率(26.8vs22.2%)，ICU住院時間[中位數(四分位間距)] 8(5 - 15)vs 9(6 - 17)天)，或醫院住院時間[中位數(四分位範圍)] 26(16 - 46)vs 25(16 - 40) 均沒有明顯差異。氫化可的松組對比安慰劑組，出現二重感染為21.5%vs16.9%，機械通氣脫機失敗為8.6%vs8.5%，發生肌無力為30.7% vs23.8%，發生高血糖為90.9% vs81.5%。根據這些結果，專家組成員一致認為，不伴休克的膿毒症患者不能從皮質激素治療中獲益。
2.急性呼吸窘迫症候群（ARDS）
成人ARDS住院患者是否應使用皮質類固醇？
推薦意見：我們建議中~重度成人ARDS住院患者（PaO2/FiO2<200且發病後14d內）早期使用皮質類固醇（有條件推薦，中等質量證據）。
理論基礎：ARDS是全球重要的公共衛生問題。儘管在治療方面取得進展，ARDS病死率仍高（35-45％）。此外，ARDS增加住院治療費用、發病及資源利用。ARDS患者長期機械通氣也增加了1年內致殘和死亡風險。
9項試驗研究了ARDS長時間皮質類固醇治療。其中一項試驗是因社區獲得性肺炎所致ARDS患者，另一項是膿毒性休克初始皮質類固醇試驗的亞組分析。這些試驗一致發現皮質類固醇治療與全身炎症標誌物（炎性細胞因子和/或C反應蛋白水平）的顯著降低有關，機械通氣持續時間減少約7d，並且中重度ARDS患者住院死亡率降低7--11％（中等確定）。除了兩項試驗之外，所有研究都對在ARDS早期治療進行了調查。與晚期（≥7d）開始治療相比，早期（<72h）開始甲強龍治療與更快的疾病緩解相關（如機械通氣時間、ICU住院時間縮短）。
最新基於4項大型試驗的個體患者數據（n = 322）分析發現在ARDS早期和後期（發病後7d及以上）延長甲強龍治療與機械通氣時間減少及生存率提高有關。
除了高糖血症（主要是在初次推注後36h內），延長皮質類固醇治療與神經肌肉衰弱，胃腸道出血或院內感染的風險增加無關。高血糖與發病率增加無關。 兩項試驗報告顯示，發生休克的風險明顯降低。
專家組成員認為，鑑於少量結局事件存在嚴重的不精確風險與置信區間提示無影響，皮質類固醇對死亡率的影響證據的質量為中等。一些納入的試驗採用了盲法，兩項試驗未設盲法，四項試驗少於60例。
總之，專家組建議，在早期（發病7d內，PaO2/FiO2＜200）使用甲強龍，劑量為1mg/kg/d；後期（發病後6d及以上）的ARDS患者使用劑量為2 mg/kg/d，然後在超過13d的時間裡逐漸減量。建議使用甲強龍是因為其肺組織內穿透力更強和有效濃度保留時間更長。此外，甲強龍應緩慢停用（6-14d），而不是快速停藥（2-4d）或突然停藥，這是因為可能因為停藥導致炎症反應再次產生並導致病情惡化。最後，皮質類固醇會減弱發熱反應，因此，建議進行感染監測，以確保及時識別和治療醫院獲得性感染。
3.嚴重創傷
成人嚴重創傷住院患者是否應使用皮質類固醇？
推薦意見：我們不建議在成人嚴重創傷住院患者中使用皮質類固醇（條件性推薦，低質量證據）。
原理：嚴重創傷是非感染性全身炎症反應症候群（SIRS）的主要原因。組織壞死、出血和缺血再灌注損傷是觸發炎症級聯反應的主要因素。CIRCI可能在嚴重創傷患者中是常見的，並且與未控制的炎症、對血管加壓素依賴和臨床療效差有關。文獻提示已有19項試驗（n=12269）研究了皮質類固醇對成人多發傷患者短期死亡率的影響。皮質類固醇治療組中有1691/6286 (26.9%)例患者死亡，而安慰劑組中則為1401/5983(23.4%)例(RR=1.00, 95% CI 0.89–1.13)。基於皮質類固醇劑量不同（小劑量VS大劑量）的死亡率的分析沒有發現顯著的劑量效應（p=0.73）。10項小劑量皮質類固醇試驗組中，死亡RR值為1.03（95% CI 0.86–1.22），而9項大劑量試驗組中，死亡RR值為0.98(95% CI 0.81–1.18)。皮質類固醇治療並不增加胃出血（12個實驗；RR=1.22, 95% CI 0.90–1.65）和感染(7 個實驗; RR=0.93, 95% CI 0.80–1.08)的風險。兩組試驗對比了氫化可的松和氫化可的松加氟氫可的松對創傷相關CIRCI的效果，創傷相關CIRCI定義為給予促腎上腺皮質激素（250ug）後60分鐘基線皮質醇水平的改變<9 µg/dl。在第一項試驗中（多發傷合併CIRCI的患者病例數n=113），氫化可的松預防了28d醫院獲得性肺炎 [危險比（HR）為0.47，95% CI 0.25–0.86 ]，且患者機械通氣脫機時間增加了6d（95% CI 2–11）。在第二項試驗中（多發傷合併CIRCI的患者病例數n=267），使用皮質激素和安慰劑治療醫院獲得性肺炎的HR值為0.80 (95% CI 0.56–1.14)。在這項試驗中，皮質類固醇治療的反應和CIRCI狀態並沒有相互影響。見證據支持4。
以死亡率結局為主要驅動的大型臨床試驗存在低風險偏倚，並且分層分析發現不存在劑量效應。雖然患者的類型和皮質類固醇的劑型、劑量和持續時間在這個試驗中差異很大，但沒有證據表明結果存在顯著的不一致性。雖然皮質類固醇對創傷患者的死亡率無影響，但混合結果的不精確性不能得出皮質類固醇激素治療是潛在有利的還是有害的可能性的結論。專家組成員認為這個問題的證據總體質量是低的。鑑於臨床上潛在的重要副作用，專家組條件性不推薦使用皮質類固醇治療嚴重創傷，直到出現進一步的數據支持它的使用（完）。
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