ESC 2018
Munich
導語
在本屆ESC大會上，FREED研究（Febuxostat for Cerebral and caRdiorenovascular Events prEvEntion stuDy，NCT01984749）的最新研究結果已由日本熊本大學的Sunao Kojima教授公布，詳細介紹了痛風藥物非布索坦（Febuxostat）對心血腦管和腎臟的保護作用。
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高尿酸血症簡介
高尿酸血症（Hyperuricaemia）是指在正常嘌呤飲食狀態下,非同日兩次空腹血尿酸水平升高的異常狀態（男性>420μmol/L，女性>360μmol/L）。高尿酸血症可引起痛風，並與冠狀動脈疾病、高血壓、中風、腎衰竭等顯著相關。遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習慣、藥物使用（L-多巴、菸鹼酸、環孢素、噻嗪類利尿劑、呋塞米以及低劑量的阿司匹林）等均為高尿酸血症的致病因素。流行病學研究表明，高尿酸血症是高血壓、冠心病和腎臟損傷的獨立危險因素，其治療方式目前多局限於改變生活方式和降低尿酸的藥物療法，而目前尚無有效方法預防高尿酸血症患者心腦血管和腎臟的損傷[1]。黃嘌呤氧化還原酶（Xanthine oxidore- ductase，XOR）抑制劑Febuxostat通常用於痛風的治療，鑑於痛風與高尿酸血症心腎損傷的內在聯繫，研究者提出Febuxostat可能對高尿酸血症的患者具有心腎保護作用[2]（圖1）。
圖1. Febuxostat的藥理機制
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FREED研究設計
FREED研究納入了1,070名年齡≥65歲，並且伴有心腦血管或腎臟事件風險的高尿酸血症患者（血清尿酸為7-9mg/dL）。將患者按照1：1的比例隨機分配為Febuxostat組（537例）和非Febuxostat組（533例）。在Febuxostat組中，若患者對Febuxostat耐受，給藥劑量則從每天10mg逐漸增至至每天40mg；在非Febuxostat組中，若患者血尿酸水平升高，則使用100mg別嘌呤醇治療（圖2、圖3）。治療期間，同時建議所有患者注意飲食健康、戒菸和運動，以幫助控制血尿酸水平。隨訪36個月，主要終點是心腦血管事件和腎臟事件的複合終點，包括由於心腦血管疾病或腎臟疾病導致的死亡、新發或復發的腦血管疾病及冠狀動脈疾病、需要住院治療的心力衰竭、需要接受治療的動脈硬化症及腎病、腎功能不全、新發房顫以及其他原因導致的死亡。
圖2. FREED研究的治療方案
圖3. FREED研究的患者招募及分組情況
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Febuxostat組心血管事件和腎臟事件發生率明顯低於非Febuxostat組
如圖4所示，Febuxostat組心腦血管事件和腎臟事件的總發生率為23.3%，非Febuxostat組為28.7%，組間比較HR=0.750（95％ CI： 0.592 to 0.950，P =0.017）。由圖5所示的分層分析結果表明，最常見的次要終點事件為腎功能損害，Febuxostat組發生率為16.2％，而非Febuxostat組發生率則為20.5％，組間比較HR=0.745（95％ CI： 0.562 to 0.997，P =0.041）。
圖4. 長期隨訪後兩組主要終點積累率的比較
圖5. 長期隨訪後兩組次要終點發生率的比較
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Febuxostat組血尿酸水平較非Febuxostat組明顯降低
隨訪結束時，Febuxostat組患者平均血尿酸水平為4.50 ± 1.52mg / dL，而非Febuxostat組患者的平均血尿酸水平為6.76 ± 1.45mg / dL（P0.001），提示Febuxostat可明顯降低患者的血尿酸水平（見圖6）。
圖6. Febuxostat和非Febuxostat組患者血尿酸水平的比較
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Febuxostat組不良反應事件與非Febuxostat組相比無顯著差異
常見的不良反應事件包括自發性精神障礙、頭痛、腹痛、腹瀉、斑丘疹和四肢水腫。Febuxostat組和非Febuxostat組分別有132名（24.6％）及135名（25.3％）兩組間患者不良反應事件無顯著差異（P=0.83）。
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點評
值得一提的是，一項名為CARES的研究在今年3月12日將關於Febuxostat安全性研究的成果發表在《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine, NEJM)上，並在美國心臟病學院(ACC) 2018年年度科學會議上做了報告，CARES通過納入6100多名高心血管風險患者，研究平均服用兩年半的Febuxostat對比別嘌呤醇的心血管安全性，研究結果認為Febuxostat會加重「因各種原因導致的死亡率和心臟相關死亡」。而各界對於Febuxostat安全性的問題也是爭論不休。
本次ESC大會上，日本熊本大學的醫學博士Kunihiko Matsui評論說：「經過3年的治療追蹤，FREED研究結果已經為Febuxostat的安全性提供了重要依據，證明了Febuxostat不僅長期降低了血液尿酸水平，還有效地預防了患有高尿酸血症的患者心腦血管事件和腎臟事件的發生」。研究者提出，Febuxostat還可能有望延緩慢性腎功能不全的進程。
參考文獻
[1] Kojima, Sunao, et al. "Rationale, design, and baseline characteristics of a study to evaluate the effect of febuxostat in preventing cerebral, cardiovascular, and renal events in patients with hyperuricemia." Journal of cardiology 69.1 (2017): 169-175.
[2] Choi, Hyon, et al. "Implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities (CARES) trial and associated FDA public safety alert." Arthritis & Rheumatology (2018).