免疫療法開啟了腫瘤治療的新紀元。其中，最閃耀的明星藥物之一——帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K藥），是最早在歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批的PD-1抑制劑，也是截止到目前獲批適應證最多的PD-1抑制劑。
2020年接近尾聲，而帕博利珠單抗的喜報卻接連傳來。國際最頂級醫學期刊《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》分別報導了帕博利珠單抗單用或者聯合治療在晚期三陰性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期結直腸癌的最新抗癌效果！
01
K藥聯合化療顯著提高PD-L1高表達晚期三陰性乳腺癌患者無進展生存期
三陰性乳腺癌是乳腺癌中最難治療的亞型，目前大多數患者仍以化療為主。然而接受化療的患者也容易復發，總體治療效果一般。
近期《柳葉刀》上發表的KEYNOTE-355研究報告，比較了帕博利珠單抗＋化療或者安慰劑＋化療一線治療局部復發不可手術或遠處轉移三陰性乳腺癌的抗腫瘤活性和安全性。
2017年1月9日-2018年6月12日，該國際多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究入組了來自29個國家地區209家醫院的847例患者，按2∶1隨機分為兩組：帕博利珠單抗＋化療組566例（白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱+卡鉑）；安慰劑＋化療組281例。（本文為中期分析，對PFS進行最終評定；OS隨訪仍在繼續。）
結果顯示：截至2019年12月11日中期分析時，總體的兩組中位隨訪時間分別為25.9個月和26.3個月。在根據PD-L1表達分類（CPS分數）的不同人群中，帕博利珠單抗＋化療組和與安慰劑組的治療效果如下：
CPS≥10：9.7個月 vs 5.6個月（HR：0.65，95%CI：0.49-0.86，單側P=0.0012，達到主要終點）；CPS≥1：7.5個月 vs 5.6個月（HR：0.74，95%CI：0.61-0.90，單側P=0.0014，不顯著）；意向治療人群：7.6個月 vs 5.6個月（HR：0.82，95%CI：0.69-0.97，未檢驗）。
該研究結果還表明，帕博利珠單抗的治療效果隨著PD-L1表達水平增加而提高。因此對於PD-L1高表達的晚期三陰性乳腺癌患者，帕博利珠單抗＋化療與化療相比PFS有顯著改善。
帕博利珠單抗＋化療VS安慰劑＋化療的無進展生存期：(A)PD-L1陽性CPS≥10; (B) PD-L1陽性CPS≥1; (C)意向治療人群
02
一線用藥，K藥治療MSI-H/dMMR型晚期結直腸癌效果優於化療
近期《新英格蘭醫學雜誌》發布了帕博利珠單抗（K藥）治療（MSI-H/dMMR）結直腸癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析結果，直接比較了一線PD-1治療和化療在這類癌症患者中的療效。
這項III期試驗共納入307例既往未接受過治療的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者，隨機分為帕博利珠單抗或化療組。
經過32.4個月的中位隨訪時間，帕博利珠單抗組的中位無進展生存期（PFS）遠超化療組達到兩倍（16.5 vs 8.2個月，HR 0.60，P=0.0002）！
從總體緩解率（ORR）來看，帕博利珠單抗組合化療組ORR分別為43.8%和33.1%。在總體緩解（OR）的患者中，帕博利珠單抗組有83%的患者在24個月內都有持續緩解，化療組則只有35%。
此外帕博利珠單抗組的3級及以上治療相關不良事件的發生率為22%，而化療組的發生率為66%。
綜上所述，帕博利珠單抗一線治療MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌展現出PFS和ORR雙獲益，並且毒副作用低於常規化療。基於該研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批准了相應的適應證，特定的晚期結直腸癌人群一線治療喜迎免疫治療新方案。
左：晚期結直腸癌的PFS；右：意向治療人群的抗腫瘤活性比較
03
K藥聯合治療性DNA疫苗GX-188E，為晚期宮頸癌患者帶來新的可能性
上周我們介紹了新型腫瘤疫苗GP2實現乳腺癌患者術後5年無復發的神奇效果，為患者帶來福音。詳情參考：突發！新型腫瘤疫苗GP2實現癌症患者5年無一例復發，乳腺癌迎來治癒新曙光
其實不僅是HER2陽性乳腺癌，近期腫瘤疫苗在其它癌症類型中也有重大突破。
復發或晚期宮頸癌患者的生存結局很不理想。帕博利珠單抗（K藥）已被美國FDA批准用於治療復發或轉移性宮頸癌，在其關鍵臨床試驗中的總緩解率為14.3%。而早期研究中，治療性DNA疫苗GX-188E已經證明可以在癌前病變患者中誘導特異性T細胞應答，並緩解宮頸病變。
近期《柳葉刀-腫瘤學》的一項臨床研究探索了GDX-188E聯合K藥在HPV-16或HPV-18陽性的晚期宮頸癌中治療效果。
這項單臂II期試驗共入組36例復發或晚期無法手術的宮頸癌成人患者，這些患者接受了GDX-188E和帕博利珠單抗的組合治療。在中期分析時，共有26例患者的數據可供評估。截至2020年3月30日，中位隨訪時間為6.2個月。
聯合療法顯示出初步的抗腫瘤活性：在治療24周時，26例患者中有11例（42%）達到了緩解，包括4例（15%）完全緩解，7例（27%）部分緩解。這一總緩解率高於帕博利珠單抗單藥治療的緩解率。11例緩解患者中，有10人為PD-L1陽性；PD-L1陽性患者的總緩解率為50%。
試驗療法總體安全性良好，治療相關的不良事件可控。沒有報告治療相關死亡。這項臨床研究仍在繼續，期待有更好的消息。
GX188E聯合K藥抗腫瘤反應
04
微衛星不穩定腫瘤的共有移碼突變為癌症疫苗設計提供新思路
微衛星不穩定是一種細胞DNA錯配修復缺陷所導致的微衛星區域DNA序列發生插入或缺失的現象，主要發生在結直腸癌和子宮內膜癌，也散發於其它癌症。發生在微衛星區域的DNA鹼基插入或缺失一些情況下經過轉錄和翻譯會產生移碼突變的蛋白產物。
近期發表在《細胞》的一項研究發現，這種移碼突變在不同的高微衛星不穩定（MSI-H）腫瘤能夠產生「共有的」具有高度免疫原性的抗原表位，根據這些表位設計的癌症疫苗在體外能夠誘導T細胞免疫反應。
通過分析TCGA資料庫中的腫瘤全外顯子測序結果，來自美國西奈山伊坎醫學院的Nina Bhardwaj團隊發現高微衛星不穩定的子宮內膜癌、結直腸癌以及胃癌患者具有大量移碼突變。他們進一步分析在三種癌症中分別找到了9、37和23個共有並且具有多抗原表位的突變，值得一提的是其中有5個突變是所有患者都共有的。
MSI-H胃癌、結直腸癌和子宮內膜癌由於微衛星不穩定產生「共有的」多抗原表位移碼突變
為了確定這些突變能夠作為癌症疫苗的靶點，他們檢測了這些突變的表達和抗原可遞呈性，結果表明這些共有突變確實能夠被腫瘤細胞表達並遞呈到表面。最後他們根據這些突變設計了多肽疫苗，體外實驗表明這種疫苗能夠誘導健康人和癌症患者外周血單核細胞產生CD8 T細胞免疫反應。
該團隊表示，這種疫苗能夠為MSI-H癌症患者帶來更好的免疫治療效果，也可以作為如Lynch症候群患者的高風險人群的癌症預防手段。
參考文獻：
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[2]. André T, Shiu KK, Kim TW, etal. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced ColorectalCancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
[3]. Youn JW, Hur SY, Woo JW, et al.Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients withHPV-16-positive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results ofa single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1653-1660.
[4]. Roudko,V. et al. Shared ImmunogenicPoly-Epitope Frameshift Mutations in Microsatellite Unstable Tumors. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.11.004(2020).
封面圖來源：攝圖網