●感覺是指大腦對直接作用於感覺器官的客觀事物的個別屬性的反映，我們每天都要通過感覺認知世界。對於自己喜歡的食物感覺是美味的，而對討厭的食物會感覺厭惡甚至噁心。但是，不同的人對同一個食物的感覺往往會不一樣，而且有時候會覺得之前一直討厭的食物會突然變得很美味。這除了與我們個體感受性本身存在的差異有關之外，還有可能受腸道微生物的幹擾。最近，一項研究表明腸道微生物能夠調節宿主對事物的感覺。這也就意味著腸道微生物或可控制宿主的喜好和感知。
● 這篇發表在《自然》上的文章「A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour」近日引起了廣泛的興趣，該研究由美國布蘭迪斯大學和康奈爾大學共同合作完成，通訊作者是布蘭迪斯大學的Michael和Sengupta教授。為了便於分析，他們利用經典模式動物秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）作為試驗對象，研究了定植在線蟲腸道內的細菌對線蟲感覺行為的影響。秀麗隱杆線蟲特別討厭正辛醇的味道，每當接觸到正辛醇的時候，它們就會主動迴避，這種感覺行為稱為「辛醇迴避行為」。而Sengupta教授們發現定植在線蟲腸胃裡面的普羅維登斯菌（Providencia）能夠產生神經調節劑酪胺，它可以被轉化為章魚胺與線蟲的ASH感覺神經元結合，從而抑制線蟲的辛醇迴避行為，使得線蟲看起來不再討厭辛醇。下面就讓我們看看他們究竟是如何發現普羅維登斯菌調控宿主感覺行為的吧。
首先，研究人員通過群體驅化試驗發現線蟲腸道內的普羅維登斯菌JUb39能夠影響線蟲對揮發性物質正辛醇的厭惡感。驅化試驗就是利用線蟲對具有吸引性的揮發性物質會表現出強烈的吸引現象，而對不喜歡的物質（例如正辛醇）會表現出迴避行為的特質，將線蟲放在具有不同揮發性物質的培養基中，來觀察線蟲的吸引和迴避行為。與此同時，研究人員還給線蟲飼餵用作標準對照的大腸桿菌（Escherichia coli）OP50菌株和其它的一些菌株，發現大部分菌株對揮發性物質的感覺行為和OP50相似。但是，當線蟲被飼餵普羅維登斯菌JUb39菌株時，線蟲會降低對厭惡性物質正辛醇的迴避行為。隨後研究人員將普羅維登斯菌PYb007菌株飼餵給線蟲，也出現了迴避行為的弱化。所以，研究人員猜想普羅維登斯菌屬能夠調控線蟲對辛醇的厭惡感覺。
為了驗證這一猜測，研究人員又給線蟲飼餵mCherry（用於生物技術作為示蹤劑的紅色螢光染料）標記的OP50和JUb39，發現JUb39都是以完整的形態活在線蟲腸胃內，而大部分OP50已經被分解。研究人員還發現對正辛醇厭惡感降低的線蟲腸道內mCherry標記的JUb39含量比厭惡感正常的線蟲要高得多。因此，研究人員認為JUb39可以定植在線蟲腸道內，而且能夠影響線蟲對辛醇的感覺。
接著，研究人員發現JUb39通過產生酪胺補給線蟲來影響線蟲對辛醇的反應。大量研究表明線蟲對辛醇的感應行為取決於多種生物胺，比如酪胺、章魚胺和一些神經肽，所以研究人員決定先從這些生物胺入手，來弄清楚JUb39影響線蟲感覺的通路。
酪胺是由酪氨酸（L-Tyr）在酪氨酸脫羧酶（tdc-1）作用下產生的，隨後酪胺會在酪胺β羥化酶（tbh-1）的作用下轉化為章魚胺。因此，研究人員採用tdc-1和tbh-1基因發生突變的線蟲進行試驗，tdc-1變異的線蟲飼餵OP50後會迅速表現出對30%辛醇的厭惡反應，但是這種厭惡反應可以被外源添加的酪胺所抑制。所以，研究人員認為酪胺是抑制線蟲辛醇迴避行為的主要調節物質，而JUb39則應該是通過產生酪胺來抑制線蟲辛醇迴避行為的。
隨後，研究人員又用短程急性迴避行為（SOS）試驗來測試線蟲，結果表明tdc-1突變線蟲飼餵OP50後對30%辛醇的厭惡反應顯著強於正常的線蟲，而當它們飼餵JUb39後這種厭惡反應會降低。研究人員隨即採用高效液相色譜HPLC和高解析度質譜測定了tdc-1突變線蟲的代謝物質，發現tdc-1突變線蟲飼餵OP50後缺乏N-琥珀醯酪胺（由酪胺合成的物質），但當tdc-1突變線蟲飼餵JUb39後這些物質都不會減少，這些表明JUb39可以通過合成酪胺來彌補tdc-1突變線蟲中酪胺的缺失。
JUb39和PYb007的全基因組測序結果也表明普羅維登斯菌存在編碼酪胺合成的脫羧酶AADCs基因。真核生物和微生物都是通過二類芳香酸脫羧酶（AADCs）合成生物胺，而腸球菌和乳酸菌中酪胺的合成都是由tyrDC和tyrP基因（分別編碼AADC和酪氨酸透性酶）調控的。全基因組測序結果表明JUb39和PYb007菌也具有tyrDC和tyrP基因，且JUb39的tyrDC酶蛋白質模型與乳酸菌tyrDC具有高度的同源性，也就表明它們的絕大多數催化部位都是一致的。此外，研究人員還發現摩根菌科中能夠編碼酪氨酸透性酶的adcA基因與腸球菌tyrDC具有高度相似性，而JUb39菌中也有adcA基因，這也就表明JUb39菌中至少有兩種能夠編碼AADCs的基因。
當敲除JUb39的tyrDC和adcA基因後，研究人員發現線蟲飼餵JUb39時的辛醇反應顯著降低。而且tdc-1突變線蟲飼餵tyrDC和adcA基因同時敲除的JUb39後不再產生N-琥珀醯酪胺以及其它的酪胺衍生代謝物。從而證實了普羅維登斯菌通過AADCs酶合成的酪胺是秀麗隱杆線蟲對辛醇迴避反應的必要物質。那麼普羅維登斯菌產生的酪胺是如何影響宿主感覺行為的呢?
最後，研究人員發現酪胺能夠轉化為章魚胺作用於感覺神經元，從而調控線蟲的辛醇迴避行為。在線蟲頭部雙側ASH感覺神經元上有大量的酪胺和章魚胺的受體，與辛醇的感應行為有關。而且，研究人員發現即使腸道菌群沒有變化，但ASH神經元中編碼章魚胺受體的基因octr-1發生突變的線蟲會徹底失去辛醇迴避行為。而且octr-1突變線蟲飼餵tyrDC和adcA基因雙敲除的JUb39，在補充酪胺的情況下都不會產生辛醇感應。所以，由普羅維登斯菌產生的酪胺只有在tbh-1酶作用下轉化為章魚胺，再與ASH神經元上章魚胺受體結合，才能調控線蟲的辛醇迴避感應。
● 終上所述，本研究發現定植在秀麗隱杆線蟲腸道內的JUb39能夠通過AADCs酶將酪氨酸轉化為酪胺，而酪胺在線蟲的tbh-1酶作用下轉化為章魚胺，章魚胺與octr-1受體結合，從而調控線蟲ASH感覺神經元，進而影響線蟲對辛醇的迴避反應。本文以傳統模式生物秀麗隱杆線蟲為試驗對象，揭示了腸道微生物可以通過一系列生理代謝反應影響宿主大腦的感覺，從而調控相應的行為。不過，這種腸道菌群影響宿主感覺行為的現象，目前僅在線蟲裡被發現。至於哺乳動物——尤其是人類，其感覺行為是否也受腸道菌群的控制，還需要更多的研究來考證。