微生物所揭示三羧酸循環調控白色念珠菌致病性的機制

2021-01-12 生物谷

 

白色念珠菌是一種重要的人體致病真菌。每年由念珠菌引起的女性陰道感染病例達7500萬，鵝口瘡病例達1300萬，血液和深部器官感染人數40萬以上。由於對念珠菌基本生物學和感染機理的研究相對落後，目前臨床上預防和治療念珠菌病的藥物非常有限。菌絲髮育是白色念珠菌最重要的致病性特徵，抑制菌絲髮育導致該病原菌毒性急劇下降。因此，菌絲髮育相關因子也是新型抗念珠菌藥物的理想作用靶標。三羧酸循環（TCA）是所有生物物質和能量代謝的核心過程，通過產生「能量貨幣」ATP及代謝中間產物調控細胞重要生理活動。作為Crabtree陰性物種的白色念珠菌，TCA循環在適應人體宿主內低氧和高濃度二氧化碳環境中尤為重要。

最近，中國科學院微生物研究所黃廣華課題組從TCA循環入手，系統地解析了相關基因在白色念珠菌物質和能量代謝、二氧化碳感應及致病性特徵調控等方面的功能。發現檸檬酸合成酶和順烏頭酸酶等一系列調控碳源利用和菌絲髮育的關鍵蛋白，通過遺傳和生化手段揭示了相關因子的作用機制。更有意思的是，該研究發現TCA循環與熱激反應調控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信號通路一起，協同調控白色念珠菌感應環境中二氧化碳濃度變化。能量分子ATP和第二信使cAMP作為小分子在TCA循環和cAMP/PKA信號通路之間建立連結。TCA循環通過產生ATP並促進細胞內cAMP濃度升高，激活cAMP/PKA信號通路；而cAMP/PKA信號通路通過轉錄因子Efg1和Sfl2調控細胞內代謝模式。環境二氧化碳濃度升高促進TCA循環代謝活性和菌絲生長。熱激反應調控因子Sfl2在該過程中起重要的調控作用，RNA測序表明，敲除SFL2基因明顯阻斷白色念珠菌對二氧化碳濃度升高的應答效應。該研究首次揭示了TCA循環在白色念珠菌二氧化碳感應和致病性特徵調控中的作用，揭示了多條信號通路通過小分子協同應對宿主環境的變化的機理，提升了對病原真菌宿主環境適應機制的認識，為新型的抗念珠菌藥物研發提供了新思路。

研究成果已於近日發表於國際期刊PLoS Genetics上，副研究員陶麗為文章的第一作者，研究員黃廣華為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委「面上項目」、「優青」、「傑青」項目及中科院青年創新促進會的資助。(生物谷Bioon.com）

 

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