肺部磨玻璃樣陰影（GGO，ground glass opacity）是臨床上較為多發的肺部結節，其影像學特徵是肺部薄霧狀模糊陰影，可見其內部的肺血管或支氣管紋理；其病理特徵可為良性，也可為浸潤前病變或惡性浸潤性肺癌。惡性GGO的生物學特徵較為惰性，患者的5年無復發生存率（RFS）較高。臨床上的診斷關鍵是鑑別良性肺結節與惡性肺結節，並鑑別同時性多發GGO以及肺內多發轉移癌。鑑別診斷的標準以及治療決策的制定，主要基於GGO的大小、實性成分比例和隨訪觀察過程中GGO的動態變化。因此，GGO的早期篩查和全程管理尤為重要。2020年6月7日，國際知名學術期刊《胸外科年鑑》（The Annals of Thoracic Surgery）發表一項復旦大學附屬腫瘤醫院陳海泉教授團隊的專家綜述，這是中國專家在該領域的首篇應邀專家綜述（invited expert review），具有裡程碑式的意義。該文章對GGO的影像學特徵、分子病理特徵、手術診療策略、多發性GGO的管理策略，以及如何避免GGO過度診療等方面進行了系統性介紹，並給出了具體的臨床建議。
上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人
復旦大學胸部腫瘤研究所所長;
復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科主任；
復旦大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤多學科首席專家;
中國醫師協會胸外科分會副會長;
中國抗癌協會肺癌專業委員會常委;
中國抗癌協會食管癌專業委員會常委;
中華醫學會胸心血管外科學分會等學會委員；
上海市抗癌協會胸部腫瘤委員會主任委員
上海醫學會胸外科分會副主委；
美國胸科醫師學院資深會員；
美國胸外科醫師協會STS國際理事（2016-2019）;
美國胸外科學會（AATS）會員發展部委員（2016-2017）;
美國胸外科學會（AATS）教育委員會委員（2019-至今）;
亞洲胸心血管外科協會理事（2016-至今）
由於低劑量CT（LDCT）有放射劑量小、檢查價格低廉、普及程度高等優點，中國人群在體檢時通過LDCT篩查肺部結節越來越普遍。LDCT檢查的重要臨床意義之一便在於「薄層掃描」，在儘早發現早期，甚至低風險肺部病變方面有著極大的優勢。臨床上將這類極早期肺部病變稱為GGO。根據文獻報導，西方國家的GGO檢出率在3.3%～4.4%；亞洲國家中，韓國的GGO檢出率為2.7%；而在中國，一項針對醫院工作者的篩查結果顯示，GGO型肺癌佔篩查發現肺癌的比例高達95.5%。
雖然GGO僅是一種非特徵性的影像學描述，但是長期存在的GGO具有一定的惡性傾向，並被認為是肺腺癌的惰性亞型，其病理特徵常常是浸潤前病變，或者早期浸潤性肺腺癌。因此，臨床醫生需要熟悉掌握GGO的臨床病理特徵以及影像學特徵，通過系統性地長期管理GGO患者，從而在恰當的時機做出合適的臨床診療決策。
檢索來自Pubmed/MEDLINE資料庫，文獻檢索的截止日期為2020年2月25日，檢索關鍵詞包括磨玻璃樣陰影（GGO，ground glass opacity）、磨玻璃樣結節（GGN，ground glass nodules）、部分實性結節（part solid nodule）、亞實性結節(subsolid nodule)。具體納入本次分析的文獻，詳見圖1。
圖1. 文獻篩選過程
研究者最初在1989年根據高解析度CT的檢查結果描述了「CT密度薄霧樣增強」的影像學表現。1991年，首次定義磨玻璃樣陰影（GGO，ground glass opacity）用來描述一系列肺部病變的特徵，比如肺泡炎、特發性肺部纖維化、脫屑性間質性肺炎或肺泡蛋白沉積症等。隨後，Remy-Jardin等人系統性定義了高分辨CT檢查出的GGO特徵。直到1996年，研究者發現，GGO可能是肺腺癌的早期徵象。因此，目前對GGO的定義是肺部薄霧狀模糊陰影，且可見其內部的肺血管紋理或支氣管紋理。最常使用的GGO亞型分類，將GGO分為了純GGO以及部分實性GGO。其主要的評價指標是實性成分最大直徑與腫瘤最大直徑比值（CTR, consolidation-to-tumor ratio）。
2. GGO的分子病理特徵：可以表現為多種肺腺癌病理亞型
從病理特徵方面來看，GGO可以是良性病變（比如間質性纖維化、肺部炎症或肺部局部出血灶），也可以是惡性病灶（比如浸潤前肺腺癌、浸潤性肺腺癌）。
最初有研究者認為，GGO的病理特徵是浸潤性肺腺癌的低級別生長亞型，即貼壁樣生長方式。但是，隨後的多項研究相繼否定了上述判斷。陳海泉教授團隊對於I期浸潤性肺癌的研究結果顯示，146例純GGO中，81例為貼壁樣為主型肺腺癌，59例為腺泡樣為主型肺腺癌，還有乳頭狀為主型肺腺癌（5例）以及浸潤性黏液性肺腺癌（1例）。因此，GGO的病理特徵不僅僅局限於貼壁樣，還可以表現為浸潤性肺腺癌的多種更高級別的不同生長方式，比如腺泡樣、乳頭狀等為主型肺腺癌。
GGO的分子特徵也是研究熱點之一，但是也存在較大的爭議，因此臨床上還是需要進行具體的基因檢測來指導後續治療。
3. GGO患者的臨床預後：GGO大小以及實性成分的長期動態變化均重要
GGO患者的臨床預後普遍較好。根據既往報導的中國患者數據來看，純GGO、部分實性GGO和實性結節的5年RFS率分別為100%、87.6%和73.2%。這與國外文獻報導的數據大體一致，比如Hattori等研究者發現診斷為ⅠA期肺腺癌的GGO患者，其5年總生存（OS）率達到91.2%，實性結節則為68.9%。因此，最新的肺癌TNM分期中，將部分實性結節中的實性部分大小作為判斷腫瘤T分期的標準，而純GGO的T分期則為cTis；實性成分≤ 0.5 cm、0.6 ~ 1.0 cm、1.1 ~ 2.0 cm和2.1 ~ 3.0 cm的部分實性結節，其T分期分別為cT1mi、cT1a、cT1b和cT1c。
但是，隨後也有研究發現，對於部分實性結節，無論是其實性成分還是整個結節的最大直徑，都不是肺腺癌患者的生存預後指標。因此，臨床上除了需要關注GGO的大小之外，還需要長期隨訪觀察GGO的動態變化，以便及時做出手術切除或者其他臨床決策。
（1）亞肺葉切除臨床上對於GGO的判斷，重點在於鑑別良性或者惡性肺部結節。如果考慮GGO為肺腺癌，手術完全性切除是首選治療方案，另外還需要考慮具體的手術方式以及切除範圍。目前，早期肺癌的標準手術方式是肺葉切除，但是肺葉切除存在一定的過度治療風險。隨著術中冰凍病理診斷的發展，GGO的術式選擇策略也得到了較大程度的改善。
陳海泉教授團隊分析了803例Ⅰ期外周型肺腺癌的術中冰凍病理結果，發現術中冰凍病理能夠精確區分浸潤性肺腺癌與惡性程度較低的浸潤前病變，包括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）或者微浸潤性肺腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）。術中冰凍病理與術後石蠟病理的診斷符合率高達96%。
（2）需要綜合考慮GGO大小以及CTR對於GGO手術範圍的選擇，需要根據GGO大小和CTR來綜合判斷GGO的惡性侵襲程度及可能性來指導決策。既往研究中對於GGO大小以及CTR臨界值的判定多有不同。綜合NCCN指南來看，對於最大直徑≤2cm、CTR≤0.5的GGO，臨床上首選局部性切除手術。但是，對於CTR＞0.5的GGO，目前還未達成術式選擇的共識。目前有兩項正在進行的隨機臨床對照試驗，即來自日本的JCOG 0802以及來自美國的CALGB 140503研究，希望未來能對CTR＞0.5的GGO治療提供更多的證據。
（3）是否有必要進行系統性縱隔淋巴結清掃系統性縱隔淋巴結清掃是減少肺癌復發的重要手術手段，但是並非適用於所有的肺腺癌。既往研究顯示，雖然系統性縱隔淋巴結清掃相比於系統性縱隔淋巴結採樣能夠檢出4%的隱匿性N2肺癌，但是並未能提高患者的總體生存。此外，AIS/MIA以及貼壁樣為主型肺腺癌很少出現縱隔淋巴結轉移，對此類患者進行系統性淋巴結清掃也並不能進一步提高患者的生存率。陳海泉教授團隊研究發現對於影像學表現為GGO成分為主的肺腺癌患者，系統性縱隔淋巴結清掃並非是必要的。但目前也仍然需要前瞻性的臨床研究來證實。因此，復旦大學附屬腫瘤醫院正在進行一項基於影像學檢查來指導淋巴結清掃範圍的臨床試驗(NCT03216551)。
臨床上還有另外一類患者表現為同時性多發肺部結節，發生率約為3.7%～8%。針對這部分患者，診療的關鍵在於鑑別同時性多發肺部結節還是肺內腫瘤轉移病灶。
1975年，Martini以及Melamed等人首先提出了Martini-Melamed標準，認為病理亞型不同的肺腺癌即可診斷為多原發肺癌。2014年，陳海泉教授團隊提出需要結合病理診斷以及驅動基因突變來綜合判斷是否為同時性多發性肺癌，並在2019年根據IASLC對於多發性GGO的TNM分期取最高T分期的策略，重新修正了同時性多發肺部結節的判斷標準，即多發性GGO或者存在1個實性結節以及1個/多個GGO的病例也需要按照多發性肺癌來治療。
但是，目前還沒有達成針對多發性GGO治療策略的共識。陳海泉教授團隊根據既往發表的研究結果認為，對於考慮惡性的肺部亞實性結節、便於手術切除的同側肺部多發的純GGO或者雖然分布在雙側肺但是在長期隨訪過程中發現GGO增大或者實性成分增加的的多發性GGO，臨床上均需要考慮進行手術切除。由此可見，對於多發性GGO的手術診療策略，需要綜合考慮GGO大小、部位、CT檢查是否存在腫瘤惡性徵象、患者身體狀況、肺功能以及對手術的耐受性等多重因素。
由於GGO的異質性較高，且GGO患者的預後普遍較好，臨床上也需要注意避免對GGO的過度診斷和過度治療。Detterbeck等研究者提出根據肺部結節的生長速度，將其分為快速生長型、一般生長型、慢性生長型、極度慢性生長型以及無生長甚至可以自發消退型GGO。但是，這種分類方法在現實世界中很難進行量化界定，而且目前還沒有關於自發消退型GGO的文獻記載。因此，在臨床實踐過程中，對於GGO的診療避免過度治療就在於兩個關鍵點，即不把良性GGO按照惡性結節來治療，以及不把GGO型的早期肺癌當作實性肺結節來治療。
陳海泉教授團隊在文章中給出了GGO臨床診療的具體建議。首先，對於新發的GGO病灶，需要隨訪4~6個月，以避免過度治療良性GGO。短期內的隨訪觀察能夠幫助臨床醫生根據GGO的變化更好地判斷GGO是否為惡性。此外，即便GGO為惡性，短期的觀察策略也不會顯著影響手術策略或者患者的生存預後。第二，對於小GGO病灶，尤其是磨玻璃成分為主的GGO，首選亞肺葉切除術，而不建議進行肺葉切除聯合系統性縱隔淋巴結清掃。第三，對於持續存在的GGO，長期隨訪觀察策略或者手術切除策略各有利弊，還需要考慮手術併發症的風險。但是，在臨床實踐中，亞肺葉切除小GGO並不會導致患者肺功能的嚴重受損，顯著降低了手術併發症的發生率。第四，即便是長期隨訪，也要避免過度隨訪。Fleischner學會指南推薦，持續存在GGO的隨訪頻率為每年或者每2年做一次CT檢查。對於手術病理為AIS/MIA的GGO患者，術後隨訪更不需要過度頻繁，如果不存在高危因素，根據患者的年齡，術後3~5年以後再複查胸部CT即可。最後，GGO型肺腺癌多發生於年輕非吸菸女性，是通常認為的肺癌低風險人群，因此，建議提高對年輕非吸菸女性人群的篩查率。但是，由於GGO較為惰性，對於初次篩查陰性的患者，可以在5~10年以後進行複查。
GGO的影像學特徵是肺部薄霧狀模糊陰影，可見其內部的肺血管或支氣管紋理；其病理特徵可為良性，也可為浸潤前肺腺癌或者浸潤性肺腺癌，但惡性GGO的生物學特徵較為惰性，患者的5年RFS率較高。臨床上的診斷關鍵是鑑別良性肺結節與惡性肺結節，並鑑別同時性多發GGO以及肺內多發轉移癌。鑑別診斷的標準以及治療決策的制定，主要在於GGO的大小、實性成分比例，以及隨訪觀察過程中GGO的動態變化。一般建議，針對初次發現的GGO進行短期（4~6個月）的隨訪觀察，亞肺葉切除是首選手術策略。對於GGO的全程管理，最為關鍵的還是擴大LDCT的篩查範圍，從而便於臨床醫生儘早開始對GGO的隨訪觀察，並及時制定最為恰當的治療決策。同時，GGO惡性侵襲度較低，臨床上還需要有更多的規範化診療指南，以避免GGO的過度診斷和過度治療。
[1]. Zhang Y, Fu F, Chen H. Management of ground-glass opacities in the lung cancer spectrum. The Annals of Thoracic Surgery 2020. doi:10.1016/j.athoracsur.2020.04.094.
責任編輯：腫瘤資訊-MJ