圖片來源@視覺中國
文丨青桐資本
29起融資，9起金額過億，5家公司上市，2020年分子診斷方興未艾，在IVD賽道持續火熱。上遊基因測序儀迎來三、四代技術迭代，數字PCR儀優勢碾壓，中遊測序服務商激戰正酣，分子診斷格局不斷被改寫。誰將在賽道中拔得頭籌，創業公司的機會點又在哪裡？
青桐資本持續關注IVD賽道，在分子診斷領域，累計服務20+項目。今年4月，成功助力「迅敏康」完成A輪融資；7月，又與醫療類基金共同主辦IVD賽道項目專場路演，搭建醫療項目和投資機構的交流平臺。
本文將從完整的產業鏈切入，重點聚焦上遊儀器，尤其是納米孔測序儀、數字PCR儀的技術優勢、市場格局；在中遊，我們將著重分析資本對測序服務商的投資邏輯，試圖完整展現分子診斷產業鏈的發展現狀與未來趨勢。
一. 分子診斷：IVD的黃金賽道
IVD，即體外診斷，是醫療器械的第一大市場，據《中國醫藥健康藍皮書》數據，2019年其市場規模達723億元，年複合增長率高達18.7%。它主要分為4大賽道：生化診斷、免疫診斷、分子診斷、POCT。其中，分子診斷被稱為IVD的黃金賽道。
分子診斷，是應用分子生物學方法，檢測遺傳物質的結構或表達水平的變化，而做出診斷的技術。來自智研諮詢數據，2019年我國分子診斷市場規模為115.8億元，增長10.7%，預計2020年將達140.5億元。
1.資本「寵兒」：29起融資事件，5家上市公司
2020年1-7月，分子診斷賽道累計發生29起融資事件，佔整個IVD賽道的70%。融資高潮主要發生在3、4月份，3月7起，4月8起。從融資金額來看，單筆融資額過億的有9起，華大智造以10億美元刷新國內基因測序最大單輪融資紀錄。累計78家投資機構入場，其中啟明創投3次出手，分別參與諾輝健康D、E輪，和天深醫療B輪融資。
從二級市場來看，短短7個月，分子診斷領域已相繼跑出5家上市公司。東方生物登陸科創板、萬泰生物成功衝擊A股、新產業生物在創業板掛牌上市。其中，萬泰生物股價一路上漲，漲幅超16倍。美股市場方面，燃石醫學、泛生子6月先後在納斯達克上市。
2. 分子診斷為何如此「吃香」？
技術驅動、需求爆發、政策支持是分子診斷持續被市場追捧的三大推手。
首先看技術，分子診斷技術，尤其是基因測序、PCR的迭代，加速了行業格局的變化。在基因測序技術領域，二代高通量測序（NGS），大幅度降低檢測成本，帶動臨床應用突破，促進腫瘤檢測、無創產檢等需求發展；尚處於研發階段的三代單分子測序、四代納米孔測序，為行業帶來更多想像空間。在PCR技術方面，二代螢光PCR已是主流，臨床應用廣泛；三代數字PCR，近年來受到科研、臨床青睞，大大推動了分子診斷在遺傳病、病原體、癌基因檢測等領域發展。
其次，從需求來看，一方面，下遊科研、臨床需求持續攀升，來自前瞻產業研究院數據，我國精準醫療市場規模，2013年僅130億元，2019年已高達611億元，預計2020年將突破722億元。另一方面，新冠疫情催化了短期需求爆發，據國家衛健委數據，截止6月22日，全國醫療衛生機構核酸檢測累計達9041萬人份。另據財報顯示，2020年Q1，華大基因營收增長了35.78%，碩世生物增長276.21%，從營收業績層面也驗證了這一現象。
另外，這與精準醫療、醫療器械等政策推動息息相關。2016-2019年先後出臺12條政策，支持精準醫療；《高端醫療器械和藥品關鍵技術產業化實施方案》《中華人民共和國基本醫療衛生與健康促進法》2個政策，推動了醫療器械國產替代、審批優化發展。
3.產業鏈: 上遊儀器、中遊測序服務商最「閃亮」
縱觀整個分子診斷產業鏈，上遊以原材料供應商、儀器研發生產商為主，其中基因測序儀、數字PCR儀較熱，中遊包括測序服務商、第三方獨立醫學實驗室（ICL）、試劑研發生產商，下遊醫療機構受「兩票制」、「集採」推行的影響，勢必在需求上發生變化。
從投融資數據看，截止2020年7月，28個融資項目中，涉及儀器研發生產的項目有15個，涉及試劑的有13個，提供測序服務的項目12個。其中，艾科諾、奧然生物等兼生產儀器、試劑；迅敏康、海美康濟等既是測序服務商，又生產試劑。青桐資本觀察發現，中遊測序服務商，發展到一定規模，也會自研試劑，或向產業鏈上遊延伸。
二. 上遊：基因測序儀、PCR儀「硬核出圈」
分子診斷上遊，包括原材料和儀器。先看儀器，主要可分為5類：基因測序儀、PCR擴增儀、核酸提取儀、核酸分子雜交儀、基因晶片儀等。其中，基因測序儀、PCR儀憑藉技術迭代、應用落地備受行業關注。原材料方面，由國外羅氏、Meridian life science、Solulink等巨頭壟斷，技術難度高，國內研發基本空白。
1.基因測序儀：三、四代技術有望刷新市場格局
基因測序，是通過測序設備對DNA分子的鹼基排列順序進行測定。國內基因測序市場保持穩定增長，來自智研諮詢數據，2019年中國基因測序市場規模達94億元，預計2020年將達110億元。
基因測序作為分子診斷中的前沿技術，迄今已更迭4代：
一代Sanger測序，主要應用在科研，是測序的金標準，精確度達99.99%，但其痛點在於成本過高；
二代高通量測序（NGS），技術較成熟，並且大幅降低檢測成本，是目前臨床應用最廣泛的基因測序技術。來自NIH報告顯示，2001-2017年，測序費用從1億美元降至1000美元。但二代NGS讀長較短，精確度相對低；
三、四代測序，目前尚處於研發階段，業界比較關注。青桐資本研究發現，行業內對三、四代技術分類未有統一定論，投資機構普遍認為，三代為單分子測序，包含納米孔測序；創業公司，如羅島納米，則將單分子測序/生物納米孔測序歸入三代，四代為固態納米孔測序。本文分類為，三代單分子測序、四代納米孔測序。
1）固態納米孔VS生物納米孔
從三、四代的基因測序技術來看，生物納米孔、固態納米孔是目前2大前沿技術。固態納米孔，主要在氮化矽、二氧化矽、石墨烯等絕緣材料上，利用離子刻蝕技術、電子刻蝕技術、聚焦電子束（FEB）或離子束（FIB）等，製作出納米孔洞。生物納米孔，主要採用α-溶血素，插入到純淨的雙分子層脂膜中形成蘑菇狀七聚體，組裝成跨膜通道。
相比於生物納米孔，固態納米孔在穩定性、電流噪聲、工藝集成方面具有優勢，且準確率更高，費用更低。目前，國內固態納米孔測序儀，都在研發階段，根據理論推算，羅島納米的固態納米孔測序儀，準確率可達99.99%，成本僅為5$/Gb。
由於三、四代測序儀技術壁壘較高，國內創業公司數量相對有限。來自動脈網不完全統計，截止2020年6月，國內16家測序儀廠商中，生產二代測序儀的有11家，而三代僅有1家，四代僅有3家。
2）國產替代風口持續
目前二代NGS測序儀牢牢佔據科研、臨床應用的主流，來自天風證券數據，2017年國內共1700臺NGS測序儀，其中海外品牌佔97%，國內市場基本被海外品牌壟斷。但國外測序儀價格偏高，極大拉高了國內科研、臨床成本，無論從國家層面，還是市場需求角度，國產替代已成一大趨勢。
那如何實現測序儀國產化？來自青桐資本研究整理發現，主要可通過3種方式實現：第一，完全自主研發，2015年華因康基因自研生產了高通量測序儀HYK-PSTAR-IIA；第二，與國外測序儀廠商合作開發。泛生子和賽默飛，自2016年起聯合開發測序儀，完善自身產品線；第三，收購國外技術內核，2013年華大基因收購美國Complete Genomics，隨後快速發展，據華大官方數據，截止2020年5月，其測序儀全球裝機量累計超過1700臺。
國產替代目前在生產、價格方面已有突破。起步較早的測序儀生產商，部分已具備成熟的產品，華大智造的三款測序儀DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200，分別覆蓋高中低通量場景。價格方面，來自華因康官方數據，其自研測序儀，相比國外同類產品，價格壓縮50%。
2.PCR擴增儀：數字PCR儀成為新藍海
PCR，即聚合酶鏈式反應，是用於放大擴增特定DNA片段的分子生物學技術。據智銀資本《分子診斷第一賽道：腫瘤基因檢測》，PCR產品在分子診斷中，臨床應用和市場接受度最高，佔比超過60%。
1）數字PCR技術，妥妥的「斜槓青年」
在分子診斷技術中，PCR發展最成熟。PCR擴增儀根據技術不同，主要分為3代。一代標準PCR儀，包括普通PCR儀、梯度PCR儀、原位PCR儀，只能進行定性分析，目前應用場景有限；二代螢光定量PCR儀為主流，目前已廣泛應用於臨床，可實現精確定量檢測，但由於需要標品參照，存在一定誤差和非絕對定量問題；三代數字PCR儀，國內外都處於成長期，在科研、臨床應用還在早期，但由於其獨特的技術優勢，備受關注。
數字PCR儀的技術優勢，主要集中在3個方面：
第一，可實現絕對定量分析。其不依賴擴增曲線的循環閾值(Ct)來定量，不受擴增效率影響，能夠直接讀出DNA分子個數，對起始樣本核酸分子絕對定量。
第二，靈敏度更高。理論上能鑑別差異小於20%的拷貝數，而螢光定量PCR在微小差異上比較無力。
第三，耐受性更高。由於數字PCR相當於稀釋樣品，目的序列被分配到多個獨立反應體系中，在反應結束時讀取數據，更能抵抗抑制劑。
2）如何在數字PCR領域C位出道？
數字PCR儀無論在中國，還是全球，都處於發展早期。目前，來自Medi Research統計，國內數字PCR儀廠商僅有10餘家，包括臻準生物、銳訊生物、領航基因等。在國外，伯樂、ABI等歐美品牌是市場領跑者，據伯樂2019年財報，其全年銷售收入超23億美元，另外賽默飛、羅氏等也在數字PCR領域持續發力。
國內數字PCR儀賽道頭部尚未成型，如何跑出先發優勢，獲得資本青睞？青桐資本總結出，機構的投資邏輯，主要看兩個維度：首先，企業研發進展。國內數字PCR儀企業多數處於報證階段，率先獲批的儀器更有優勢。來自官網顯示，目前僅有4家獲國家藥品監督管理局(NMPA)醫療器械註冊批文，分別是領航基因、臻準生物、新羿生物、科維思生物。其次，儀器參數水平。主要從5個方面進行考量：反應數、上樣體積、檢測螢光通道、樣本通量、試劑通用性。
三. 中遊：測序服務商群雄逐鹿
分子診斷產業鏈中遊，主要有3大類：測序服務商、第三方獨立實驗（ICL）、試劑生產研發商。其中，測序服務商形成一定規模後，也會自研試劑或儀器。而試劑一般與儀器配套，大部分儀器廠商同時也生產試劑，且基本實現國產化。
1.測序服務商:突破重圍的3大抓手
測序服務商，目前是創業公司比較集中的賽道。從應用領域角度，一方面，NIPT、腫瘤診斷治療是目前主要應用的兩大領域。國內NIPT市場接近飽和，頭部已有華大基因、貝瑞和康。腫瘤領域，滲透率不高，但玩家多，頭部公司燃石醫學、泛生子，今年6月先後在納斯達克上市。另一方面，腸道微生物、傳染病檢測是逐漸成為投資機構關注方向。迅敏康聚焦病原微生物分子診斷，擁有qPCR檢測平臺、病原耐藥全基因組測序等系列產品。
2020年迄今，提供測序服務的項目中，共有12個獲得融資。在激烈的競爭中，這些項目為何能脫穎而出，博得投資機構好感？
青桐資本研究發現，主要抓手集中在3個方面：第一，產品管線方向，腫瘤、微生物檢測是目前資本關注的領域。第二，公司規模。明顯資本更青睞中後期項目，獲得融資的思路迪、睿昂生物、諾唯贊、凱保羅等，都已成規模。第三，科研實力，尤其在檢測靈敏度、生物信息服務等方面能力。以百邁客為例，它通過生物雲平臺，提供了生物信息分析、公共數據整合等服務。
2.第三方獨立醫學實驗室：4大巨頭壟斷
第三方獨立醫學實驗室（ICL）的核心商業模式為集中提供醫學檢驗服務，以規模效應實現盈利。目前國內ICL提供的項目以普檢為主，高端檢測比例較低。來自解析投資的數據，ICL僅佔體外診斷市場的3%，落後於澳洲（80%）、日本（67%）、歐洲（50%）和北美（38%）的水平。
國內ICL市場規模較小，且集中度高，目前由艾迪康、金域醫學、達安基因、迪安診斷四大連鎖ICL巨頭主導，已佔國內ICL市場份額的70%，新項目跑出的機會較低。
3.試劑：頭部成型，基本實現國產化
在分子診斷試劑領域，國內頭部基本成型，有達安基因、科華生物、復星醫藥等。據中創產業研究院，CFDA批准的15種核算提取試劑，國產佔93%，無疑，國內分子診斷試劑已基本實現國產化。
四. 下遊：醫療機構需求高達90%
分子診斷下遊覆蓋廣，包括各級醫療機構、科研機構、學校、個人患者等。其中，醫療機構是最大需求端，據貝殼社數據，醫療機構的需求佔分子診斷的90%。
「集採」和「兩票制」的推行，將對醫療機構的需求產生直接影響。據國家衛生健康委員會數據，截至2020年4月底，全國醫療衛生機構數為101.1萬個，其中醫院3.4萬個，基層醫療衛生機構95.7萬個。伴隨未來分子診斷儀器、試劑單價的降低，將倒逼醫療企業營銷模式、渠道的變革。
科研機構的需求雖然零散，但極具前瞻性，能驅動臨床需求。科研項目對儀器、試劑要求較高，檢測往往需要重新開發高精尖的指標。其價值在於，科研過程中發現的新指標，能夠帶動分子診斷產品研發。目前，PCR儀是高校分子生物實驗室必備儀器，據儀器信息網數據，2019年上半年PCR儀採購，高校採購佔35%。
五. 總結
作為IVD的黃金賽道，分子診斷方興未艾，2019年市場規模達115.8億元，受到資本矚目。
縱觀整個分子診斷產業鏈，上遊儀器是行業焦點，收穫投資機構大幅關注，目前國內在三、四代基因測序，數字PCR等技術領域，實現革新突破，測序結果不劣於國外，未來進一步進口替代將是大勢所趨。
中遊服務商和ICL，過去10年迎來前所未有高速發展，貝瑞和康、燃石醫學、金域醫學、達安基因等接連上市。但相比上下遊，議價能力較弱。具備獨特產品管線、渠道能力強的企業方能出奇制勝。
下遊需求持續旺盛，科研、臨床的研發不斷驅動上遊儀器、中遊試劑的開發。