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細胞能量代謝重編程是腫瘤的基本特徵之一。腫瘤細胞面臨複雜的微環境且存在異質性。由於腫瘤細胞的快速增殖，以及實體瘤血管結構和功能的異常，腫瘤細胞往往會面臨缺氧或者低氧狀態。因此，腫瘤細胞需要通過代謝重編程來適應低氧等腫瘤微環境，進而維持其快速生長及增殖的特徵。
早在1956年，Warburg就提出正常的分化細胞主要通過線粒體內的氧化磷酸化產生大部分的能量，而腫瘤細胞則將糖酵解作為能量產生的主要手段。結直腸癌（colorectal cancer）是一種非常常見的癌症。在所有癌症中，結直腸癌的發病率和致死率分別排第三和第二位。
隨著人們不良生活習慣以及不良飲食的增加，中國的結腸癌發病率也越來越高。現有研究表明，線粒體內DNA的突變、線粒體氧化磷酸化系統的缺陷以及活性氧（ROS）水平升高等因素都與結直腸癌的發生發展有關。因此，探究結直腸腫瘤中線粒體在能量代謝重編程中的作用及分子調控機制，對於結直腸癌的預防和治療有著重要的意義。
2020年12月13日，武漢大學生命科學學院宋質銀研究組在EMBO Reports雜誌上發表了題為OMA1 reprograms metabolism under hypoxia to promote colorectal cancer development的研究成果。這項研究發現，線粒體蛋白酶OMA1通過重編程低氧條件下腫瘤代謝方式（促進線粒體氧化磷酸化向糖酵解之間的轉化），進而促進結直腸癌的發生發展。
線粒體內含有一系列蛋白酶，它們負責線粒體內部蛋白質量控制，參與調控線粒體各項功能，是機體和細胞內代謝穩態平衡的關鍵調控系統。OMA1是線粒體中一種ATP非依賴性的金屬蛋白酶，並定位在線粒體內膜。在正常生理條件下，OMA1的活性很低；但在線粒體膜電勢降低、外界環境刺激等應激條件下，OMA1會被激活，並參與調控線粒體形態結構、線粒體自噬以及細胞凋亡等。
此外，研究表明OMA1與心衰、視神經萎縮和缺血性腎損傷等疾病密切相關。但關於OMA1在腫瘤細胞代謝調控中的作用，是否參與調控結直腸癌的發生發展，至今未知。為了探究線粒體蛋白酶OMA1在結直腸癌中的臨床意義，研究人員首先收集了臨床結直腸癌樣本，並分析了有關資料庫。
發現在結直腸癌患者腫瘤組織中（以及低氧條件下），線粒體蛋白酶OMA1會被激活，且OMA1高表達的結直腸患者有著更短的生存期。隨後，研究人員發現OMA1敲除顯著抑制了AOM/DSS誘導的小鼠結直腸腫瘤的生長，裸鼠成瘤模型結果顯示OMA1缺失可以抑制結直腸癌細胞系的成瘤能力。這些結果說明線粒體蛋白酶OMA1對結直腸癌的發生發展具有重要調控作用。
進一步的研究發現: 1) OMA1在低氧條件下（以及腫瘤組織中）可促進ROS的生成，進而提高缺氧誘導因子HIF-1α的穩定性，從而提高結直腸癌細胞的糖酵解水平；2) OMA1協同線粒體內膜融合蛋白OPA1建立OMA1-OPA1軸，此軸調控結直腸癌腫瘤及實體瘤中線粒體嵴的穩態；同時OMA1還參與調控了線粒體呼吸鏈複合物I亞基NDUFB5、NDUFB6以及線粒體呼吸鏈複合物IV亞基COX4L1、NDUFA4的降解，進而影響低氧條件下線粒體呼吸鏈複合物的組裝。這些變化並最終導致結直腸癌細胞低氧下氧化磷酸化水平降低，糖酵解水平升高。
綜上，這項研究闡明了低氧條件下線粒體應激感受蛋白酶OMA1啟動了能量代謝重編程，通過促進細胞氧化磷酸化向糖酵解轉化來調控結直腸癌的發生發展。
因此，該研究揭示了線粒體響應腫瘤微環境（主要是低氧）並啟動腫瘤能量代謝重編程的新機制，闡明了線粒體蛋白酶OMA1在能量代謝重編程以及結直腸腫瘤發生發展中的重要作用，並為結直腸癌的預防和治療提供了新的靶點和策略。
論文的通訊作者為武漢大學宋質銀教授，論文的第一作者為武漢大學博士研究生吳志達和左梅靈。