原創 陳晨 醫學界消化肝病頻道 收錄於話題#指南速遞10個
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一文掌握最新USMSTF共識要點！
惡性結直腸息肉指腫瘤侵及黏膜下層但未達固有肌層的病變，TMN分期pT1，也稱黏膜下層浸潤性病變。黏膜下層的腫瘤浸潤可能導致淋巴血管轉移，結直腸息肉的癌變率約0.2%-5%。
如何通過內鏡下特徵，判斷息肉應直接交給外科手術還是予以內鏡切除？內鏡切除後結合病理結果，應繼續內鏡監測還是追加外科手術？這些都是臨床上需要處理的關鍵問題。美國結直腸癌多學會工作組（USMSTF）於今年11月，發布了惡性結直腸息肉的內鏡識別和管理策略建議，對以上幾個問題做了解答。
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該建議圍繞6個關鍵問題，提出以下中心觀點：內鏡下發現結直腸息肉伴深層黏膜下浸潤（黏膜下浸潤深度≥1mm），應直接提交外科手術；當發現淺層黏膜下浸潤（深度<1mm）風險增加時，應予以最佳的內鏡切除技術和標本處理；當發現內鏡下切除的息肉有黏膜下浸潤時，應權衡外科手術的風險和益處。
圖1：美國癌症聯合委員會（AJCC）癌症浸潤深度分類
本文總結了USMSTF共識要點，並結合我國結直腸癌診療規範（2020 年版），供臨床醫師參考。
以下為文中所用的內鏡及組織學分類：
1、內鏡下表面形態分型
表1：NICE分型（可無放大）
表2：JENT分型（將NICE 2型分為2a和2b）
表3：Kudo工藤pit pattern分型（需染色、放大）
2、內鏡下形態學分型
圖2：巴黎分型
圖3：側向發育性腫瘤
3、浸潤深度組織學分類
完整的黏膜下層在內鏡切除標本中不典型，因此，用光學顯微鏡下測量黏膜下浸潤深度的方法替代。浸潤深度<1mm為淺層黏膜下浸潤，≥1mm為深層黏膜下浸潤。
圖4：Kikuchi和Kitajima分類（適用於無蒂）
一般內鏡下在息肉蒂部切斷，限制了Haggitt分類對於切除息肉的評估。
圖5：黏膜下浸潤深度的Haggitt分類（多適用於有蒂）
最新USMSTF共識：六問六答
Q:
問題1a：結直腸息肉的哪些內鏡特徵可以預測癌細胞深層黏膜下浸潤？
A:
推薦1a：具有NICE 3型或Kudo V型（VN或VI）特徵的有蒂及無蒂息肉考慮有深層黏膜下浸潤（強推薦，高質量證據）。
Q:
問題1b：當懷疑有深層黏膜下浸潤的時候，應如何處理無蒂及有蒂息肉？
A:
推薦1b：具有NICE 3型或Kudo V型（VN或VI）特徵的無蒂息肉應活檢（在表面形態破壞處），穿刺活檢（除非在盲腸及其附近），並移交外科手術。有以上特徵的有蒂息肉應內鏡下切除（弱推薦，低質量證據）。
■ 討論
無蒂病變（0-Is和0-II）
深層黏膜下浸潤的特徵具有高度特異性，研究表明NICE分型中的3個主要指標（色澤、血管、腺管形態）中的任何一種都有94%的準確率和96%的陰性預測值。
同樣，Kudo VN型表明深層黏膜下浸潤。澳大利亞一項前瞻性、多中心研究評估了479例≥20mm息肉患者，V型pit患者56%浸潤至深層黏膜下層，而其他類型僅為4%-5%。
無蒂息肉的抬舉徵陰性也與深層黏膜下浸潤有關，陽性預測值約為80%。但既往活檢、燒灼或穿刺活檢引起的黏膜下纖維化，也可能導致抬舉徵陰性。
有蒂病變（0-Ip）
有蒂息肉若有深層黏膜下浸潤的特徵，仍是內鏡下切除的適應證。因為整體的組織學特徵可能仍然是有利的。有蒂息肉應經蒂整塊切除，準確的病理診斷是分期和治療的關鍵。
Q:
問題2a：在無蒂息肉中，哪些內鏡特徵可以預測淺層黏膜下浸潤？
A:
推薦意見2a：無蒂或伴凹陷的LST-NG或者伴明顯結節的LST-G，提示有較高的黏膜下浸潤風險（弱推薦，中等質量證據）。
Q:
問題2b：對於伴有淺層黏膜下浸潤的無蒂及有蒂息肉，最佳的內鏡切除方法是什麼？
A:
推薦意見2b：基於當地的技術能力，在可行的情況下，建議對此類病變內鏡下整塊切除而非分塊切除。在伴明顯結節的LST-G病變中，至少結節區域應當整塊切除。所有有蒂息肉，即使很大也應整塊切除（弱推薦、低質量證據）。
■ 討論
伴凹陷（0-IIc）的息肉，即使較小大多也和黏膜下浸潤有關。研究指出0-IIc成分對黏膜下浸潤有較高的特異性（95.9%）和診斷準確率（90.3%），但敏感性較低（21%）。結合巴黎分型和大體形態學，能夠提高對隱匿性黏膜下浸潤（缺乏黏膜下浸潤的內鏡表現，如凹陷或潰瘍；或者表面pit形態破壞）的預測。JENT 2B型病變有較高的淺層黏膜下浸潤風險，應當考慮整塊切除。JENT分型在無放大內鏡的情況下的準確性尚不明確。
病變大小或位置本身都沒有足夠的價值來可靠地預測黏膜下浸潤風險，但結合其他內鏡下特徵，這些因素值得納入考量。多項研究表明，≥20mm的病變黏膜下浸潤的風險更高。
顆粒均一型LST-G傾向於生長至較大直徑，但無論大小，其發生黏膜下浸潤風險都非常低（<2%）。而結節混合型LST-G具有較高的黏膜下浸潤風險（>20mm病變38%）。LST-NG更多見於右半結腸，黏膜下浸潤的風險很高（20-29mm假凹陷型41.4%，扁平隆起型10.4%）。
直腸壁相比於結腸壁更厚，部分直腸位於腹膜反折下方，切除相對更安全。此外，直腸惡性息肉切除後隨訪發現需要手術的比例高於結腸，淺層黏膜下浸潤的風險更高，因此更支持整塊切除。
綜上，在缺乏深層黏膜下浸潤內鏡特徵的情況下，與淺層浸潤風險有關的內鏡特徵包括LST-NG（尤其是有凹陷形態），有顯著結節的LST-G。若這類病變整塊切除後，標本妥善處理，則可準確評估黏膜下浸潤深度。由於淺層黏膜下浸潤內鏡切除後腸壁或淋巴結殘留的風險較低，整塊切除後可避免外科手術，若分塊切除後可能需外科手術。對於有顯著結節的較大LST-G，通常將結節整塊切除，其餘部分分塊切除。內鏡黏膜下剝離術（ESD）可獲得更高的整塊切除率，但也有更高的風險，因此內鏡下切除的實際方法應合理考慮病變大小、形態、位置，以及當地專家水平和資源條件。
Q:
問題3：有黏膜下浸潤特徵的息肉整塊切除後應當如何處理後送檢病理？
A:
推薦意見3：建議以優化標本定位和病理評估的方式處理（弱推薦，低質量證據）。
■ 討論
帶蒂息肉整塊切除後不應切開後取出。病理檢查時，應過息肉頭部和蒂部對半切開，有利於評估癌症浸潤位置。如蒂部收縮迅速，在放入福馬林之前在蒂部插入固定針。
考慮有黏膜下浸潤的無蒂病變，整塊切除後，周圍用不鏽鋼針固定于堅硬表面，以免組織收縮和捲曲，影響病理定位和切片。通常間隔2mm垂直於切除平面進行切片。標本定位不佳可能導致病理檢查難以找到側切緣和垂直切緣，從而導致對浸潤深度的測量和對邊緣受累的評估不準確。
圖6：內鏡下切除標本取材
Q:
問題4a：無蒂惡性息肉的哪些組織學特徵與淋巴結轉移相關，從而增加局部或區域復發的風險？
A:
推薦4a：建議以優化標本定位和病理評估的方式處理有黏膜下浸潤風險的整塊切除標本（弱推薦，低質量證據）。
Q:
問題4b：有蒂惡性息肉的哪些組織學特徵與淋巴結轉移相關，從而增加局部或區域復發的風險？
A:
推薦4b：有蒂惡性息肉若有以下特徵之一（腫瘤分化差、淋巴血管浸潤、切除邊緣距腫瘤1mm以內），則有較高的殘留或復發風險（強推薦，中等質量證據）。
■ 討論
息肉切除後的組織學特徵對預測淋巴結轉移（LNM）及局部、區域或遠處轉移的結直腸癌有價值。美國國家綜合癌症網絡（NCCN）推薦以下4個特徵為LNM高風險且需外科手術：切除邊緣陽性（<1mm或不確定），組織學等級3或4，淋巴血管浸潤，腫瘤出芽（tumor budding）。對於無蒂息肉，浸潤深度與之最為相關，而對於有蒂息肉，切緣非常重要。
黏膜下浸潤深度：對於無蒂惡性息肉來說，浸潤深度≥1mm（光學測微計測量）被認為是黏膜下深層浸潤和LNM風險增加的界值。一項系統回顧發現≥SM2或浸潤深度≥1mm者LNM風險上升（OR3.00）。
息肉的切緣：中國結直腸癌診療規範（2020 年版）認為有蒂病變分為兩種情況，當黏膜肌層呈分支狀生長時，以兩側腫瘤和非腫瘤交界點之間的連線為基線，基線以上的浸潤視為頭浸潤，是內鏡治療的適應證；基線以下的浸潤視為蒂浸潤，相當於黏膜下層深層浸潤，結合其他因素考慮外科手術；當有蒂病變的黏膜肌層可以定位或不是呈分支狀生長時，按扁平病變測量浸潤深度。
USMSTF考慮到有蒂息肉常經蒂部橫切，無法很好地參考Haggitt分型，應主要參考切緣情況。對於有蒂和無蒂惡性息肉，腫瘤與切緣的距離是LNM和復發的重要組織學危險因素。對於切緣距離≥1mm的惡性息肉，局部復發或LNM的比例是0%-2%，而<1mm（定義切緣陽性）並在內鏡術後追加外科手術者為21%-33%。
腫瘤分化程度：低分化腫瘤的LNM風險比中高分化的腫瘤更高。Meta分析顯示低分化是LNM的危險因素（OR8.27）。
淋巴血管浸潤：內鏡切除標本中淋巴血管浸潤是LNM的獨立危險因素。Choi等人對8項研究進行系統回顧，發現伴淋巴血管浸潤的患者LNM風險增加（OR 5.47）。
腫瘤出芽：腫瘤出芽是指在息肉的侵襲邊緣局灶孤立的癌細胞或者一簇<5個的癌細胞。一般以熱點區數量為準。目前對於其界值尚無統一定論。Meta分析顯示腫瘤出芽是LNM的獨立危險因素（OR 4.59）。最近，腫瘤出芽國際共識（ITBCC）發布推薦意見，包括：腫瘤出芽定義是指散在的單個腫瘤細胞或 ≤ 4個腫瘤細胞的細胞簇；腫瘤出芽是惡性息肉LNM的獨立預測因素，且應結合其他臨床病理特徵進行多學科評估，並作為CRC報告系統的一部分。
上述討論的組織學因素都與惡性息肉內鏡術後殘留的高風險相關，是追加外科手術的指徵，但需要結合患者的手術風險和合併症。此外，任何分塊切除的有蒂或無蒂息肉，或無法在病理評價時正確定位並評估的有蒂息肉，均為外科手術指徵。
Q:
問題5：惡性結直腸息肉病理報告的標準是什麼？
A:
推薦5：建議遵循美國病理學家學會（CAP）的結構化模板，報告應包括組織學類型、分化程度、腫瘤擴散/浸潤、有無蒂和黏膜邊緣情況、是否存在淋巴血管浸潤。建議也包括標本完整性、息肉大小、息肉形態、腫瘤出芽（弱推薦，低質量證據）。
■ 討論
息肉切除後的組織學特徵對預測淋巴結轉移（LNM）及局部、區域或遠處轉移的CRC有價值。美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦以下4個特徵為LNM高風險且需外科手術：切除邊緣陽性（<1mm或不確定），組織學等級3或4，淋巴血管浸潤，腫瘤出芽（tumor budding）。對於無蒂息肉，浸潤深度與之最為相關，而對於有蒂息肉，切緣非常重要。
良好的病理報告有助於提高息肉切除術後決策質量。報告應列出腫瘤位置，病理醫師應報告標本完整性，以便準確評估切緣。還需報告息肉大小和形態（有蒂、無蒂）。
組織學亞型按照世界衛生組織（WHO）結直腸癌分型。使用4級評分系統報告分化程度：高分化、中分化、低分化、未分化。浸潤性成分的大小應與腫瘤的最大範圍一起報告。測量黏膜下浸潤深度，尤其無蒂息肉。報告浸潤性癌與垂直切緣的距離，有無淋巴血管浸潤，若有腫瘤出芽應予報告。
表4：結直腸內鏡切除標本結構式報告（我國）
Q:
問題6：哪些人應當參與惡性息肉的多學科治療？
A:
推薦6：建立胃腸病學、病理學、腫瘤學、外科學醫師及患者之間的溝通方案，共同決策惡性息肉的治療（弱推薦，低質量證據）。
■ 討論
惡性息肉在診斷、評估、提供治療方案過程中有諸多步驟，所以最好有多學科合作。根據患者因素（年齡、伴隨疾病、患者偏好）和息肉特徵（大小、組織學）進行個體化決策。結腸癌手術的總體死亡率約1%-8%，且與患者年齡和伴隨疾病有關。惡性息肉的治療目標是減少過度或不足的手術，同時降低復發和轉移的機率。
總之，治療惡性息肉的最佳方案始於全面的內鏡評估，旨在識別深層黏膜下浸潤特徵。對有深層黏膜下浸潤的無蒂息肉，內鏡下活檢後外科手術切除；有較高淺層浸潤風險的病變，應考慮內鏡下整塊切除並予以恰當的標本處理；當病理報告內鏡完全切除的病灶中有癌症浸潤時，是否行外科手術應基於是否整塊切除和充分的病理學評估、是否有不良組織學成分、患者手術風險和死亡率以及患者偏好。
圖7：惡性息肉評估和管理流程
參考文獻：
[1]Shaukat A, Kaltenbach T, Dominitz J A, et al. Endoscopic Recognition and Management Strategies for Malignant Colorectal Polyps: Recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer[J]. Am J Gastroenterol,2020,115(11):1751-1767.
[2]中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局,中華醫學會腫瘤學分會.中國結直腸癌診療規範(2020年版)[J]. 中國實用外科雜誌,2020,40(6):601-625.
本文來源：醫學界消化肝病頻道
本文作者：陳晨
原標題：《如何識別和處理惡性結直腸息肉？最新共識給出這些建議》
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