NASH是導致肝纖維化的重要病因
肝纖維化是各種不同病因慢性肝病所致的共同通路。在亞洲及西方國家和地區，肝纖維化的常見病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年來流行率顯著增加的慢性肝病。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者多數為單純肝脂肪變（NAFL），有20%為NASH，伴不同程度的肝纖維化。NAFLD活動度評分包括脂肪變、小葉炎症、氣球樣變和纖維化等4個組分，可用於評估NASH的疾病嚴重度。NASH肝纖維化患者進展至肝硬化或肝細胞癌（HCC）的風險顯著增加。
對NAFLD患者隨訪300個月的一項研究結果表明，進展期（≥3期）肝纖維化患者的肝臟相關死亡率顯著增加，其中，4期肝纖維化患者的肝臟相關死亡率達到50%左右。在NASH的各個病理特徵中，肝纖維化分期與肝病所致死亡的獨立相關性最強。近二十年來，在美國導致HCC的各種肝病病因中，NASH是增長最快的肝病。
肝纖維化發生機制研究進展
肝星狀細胞（HSC）激活是肝纖維化的核心事件。正常肝臟的HSC位於Disse腔，緊貼著肝竇內皮細胞和肝細胞，處於靜止狀態。肝損傷時，HSC被激活，參與肝纖維化的形成和肝內結構的重建。
在啟動階段，肝實質細胞受到損傷，鄰近的肝細胞、庫普弗細胞、肝竇內皮細胞和血小板等通過旁分泌作用，可分泌多種細胞因子，作用於HSC，使HSC激活，導致細胞增殖和細胞外基質合成增加。
激活後的HSC可自分泌細胞因子，使活化得以持續，在持續（perpetuation）階段，HSC受自分泌和旁分泌的雙重調節，維持激活狀態，表現為增殖活性增加、收縮作用、纖維形成、基質降解改變、趨化聚集和釋放炎性信號等。如果肝損傷消退，HSC可能由激活狀態轉為靜止狀態，或者通過凋亡等機制減少，則肝纖維化得到阻斷或逆轉。
細胞因子/脂肪細胞因子、先天性免疫信號、增殖和纖維發生通路、Hedgehog信號、G蛋白偶聯受體（GPCRs）等一系列驅動因素可引起HSC激活，發生膽固醇刺激、內質網應激、氧化應激、視黃醇類消失和自噬等。
促纖維形成細胞具有顯著的異質性，一系列非實質細胞參與了肝纖維化的發生。Ramachandran等對健康肝臟和肝硬化非實質細胞進行單細胞的轉錄組分析，發現增加的一種新型瘢痕相關TREM2+CD9+巨噬細胞亞群，可以促使肝纖維化的發生，還發現肝硬化中增加的新型ACKR1+和PLVAP+內皮細胞。新型瘢痕相關巨噬細胞、內皮細胞和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α+促膠原生成間充質細胞之間相互作用，促使肝纖維化的發生和進展。
肝纖維化診斷方法的研究進展
在NASH臨床試驗中，有創性的肝活檢仍然是評估肝纖維化分期和肝損傷程度的金標準，迫切需要肝纖維化的其他診斷方法，可以作為臨床試驗的潛在終點，研究較多的其他診斷方法包括脂質組學、肝臟瞬時彈性成像檢測、MR技術、肝靜脈壓力梯度（HVPG）和功能檢測。
Barr等完成的一項研究表明，應用無創性的脂質組學，可以準確鑑別NAFLD和正常肝臟，並且可以準確地對NAFL和NASH進行鑑別診斷，脂質組學用於區別NAFL和NASH的受試者工作特徵曲線下面積（AUC）超過0.90。肝臟分流定量檢測（HepQuant SHUNT Test）通過對肝病患者的門體側支循環分流程度進行定量評估，可以反映慢性肝病患者的肝功能儲備，預測治療轉歸。
NASH治療新藥研究進展
Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中的NASH治療新藥，主要針對肝臟相關的靶點，包括法尼酯X受體（FXR）、乙醯輔酶A羧化酶（ACC）1/2、成纖維細胞生長因子（FGF）19/21、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ/δ、胰高血糖素樣肽1（GLP1）及胰高血糖素樣肽1受體（GLP1R）、線粒體靶點（mTOT）、半胱氨酸蛋白酶（caspases）和氧化應激等靶點進行治療。此外，還有針對炎性細胞相關靶點以及直接針對活化HSC相關靶點的治療。
肝纖維化逆轉的研究進展
肝纖維化的組織學分期為F1-F4期，其中，F1-F3期肝纖維化尚無肝硬化，F4期為肝硬化。然而，肝硬化並非單一階段，在臨床上，肝硬化可以分為代償期和失代償期，失代償期肝硬化患者可能發生腹水、靜脈曲張出血或肝性腦病等嚴重併發症。
代償期肝硬化的治療與肝纖維化相同，然而失代償期肝硬化則難以逆轉，所以在發生失代償期肝硬化之前，就應該積極治療。正常肝臟的血流從門脈通過肝竇進入中央靜脈，肝硬化時，隨著再生結節的形成，肝竇血流發生很大變化，不同管徑和流型的肝竇血管數量增加，導致肝內分流。目前尚不清楚肝硬化發展至何種程度，則難以逆轉。
肝纖維化消退的順序：慢性B型肝炎或C型肝炎患者接受抗病毒治療，酒精性肝病患者嚴格戒酒以及NAFLD患者通過控制體重等措施，可以中止慢性肝損傷；肝臟炎症消退；活化的成纖維細胞減少；基質金屬蛋白酶（MMPs）增加，金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）減少，從而發生細胞外基質降解。
Agudo等研究人員製造了體內攜帶增強綠色螢光蛋白（eGFP）特異性CD8+ T細胞的JEDI小鼠，將這種T細胞轉移到eGFP報告動物體內，可用於殺死表達eGFP的細胞，選擇性耗竭所期望的細胞類型。研究表明，注射JEDI小鼠T細胞10天後，幾乎可以100%消除表達eGFP的HSC。
小結：
Friedman教授總結指出，在對NASH的理解和治療方面，我們正處於「起步階段的末尾」，也就是說，目前已經明確了NASH的發病機制和未滿足的需求，明年（2021年）有望批准第一種治療藥物。
在NASH發病機制方面的最新研究進展包括：①微生物組（microbiome）的重要性；②基於單細胞測序技術，研究促纖維形成細胞的異質性；③通過遺傳學和動物模型研究，確定了潛在的脂毒性驅動因素；④IL-11作為治療靶點的相關研究。對NASH的診斷，儘可能不再依賴肝活檢，但是尚需加快相關研究！新的抗纖維化治療正邁向臨床實際。