原創 嚴青然 醫學界風溼與腎病頻道
一波三折，瀾止何處？
01
留學生師妹，自稱「類風關」
患者女，24歲，非洲裔，納米比亞籍，系上海交通大學醫學院留學生，於2016年夏來上海交通大學附屬仁濟醫院風溼免疫科普通門診就診。患者步入診室時，面容痛苦，行走需班主任攙扶。
患者自訴4年前出現關節腫痛，被當地診斷為「類風溼關節炎」，經甲氨蝶呤、羥氯喹控制病情，來華後未隨訪。4年中有過2次指關節腫痛，至附近醫院予消炎鎮痛藥臨時處理即緩解。1周前指關節症狀再次發作，同時伴有髖關節疼痛、行走困難，患者希望加點關節炎藥物，準備回國後再進一步治療。
02
初步確診狼瘡，及時啟動治療
醫生查體發現患者確有全身多關節腫痛。除此之外，在患者黝黑的面頰及上肢發現了散布的皮疹，測心率達到126bpm，隨後測體溫達39℃（患者本次發作未自測體溫，未察覺自己發熱）；所謂「髖關節痛」實為下肢帶肌的廣泛壓痛，近兩周還有口腔潰瘍、腹瀉等異常。門診醫師當即向患者和她的班主任表明，患者不僅是類風溼關節炎，應該還合併有其他自身免疫病，比如紅斑狼瘡。隨後患者才補充說明，她在當初發病時的診斷為類風關重疊狼瘡，曾有尿蛋白陽性，治療後轉陰。
門診醫生當即表示，患者病情不輕，長途旅行恐有不測，應當立即住院診治。經過一番溝通，患者接受了醫生建議，暫緩回國。由於病房沒有床位，當晚她被安排到急診留觀。門診醫生與急診當班醫師商議後，當晚即予甲強龍80mg靜滴，患者隨即熱平。
03
多系統廣泛累及，大肌群嚴重損傷
第二天，患者轉至風溼免疫科病房。檢查發現，患者肌酸激酶為5337U/L，大腿MR提示肌群廣泛炎症水腫（圖1）；補體C3 0.30g/L，ESR 74mm/h，24h尿蛋白1.22g，白細胞計數 2.16x109/L，血紅蛋白 107g/L，血小板計數 138x109/L，另外還有肺部散在滲出。綜合各項結果，患者SLE診斷明確，皮膚、血液、肺、胃腸道受累，發熱，並有明顯骨骼肌炎症，此次病情高度活動（SLEDAI 23分，有至少兩個BILAG A組症狀）。甲強龍80mg/d初步控制了發熱，口腔潰瘍以及腹瀉好轉，入院後繼續維持，聯合靜脈丙球治療（20g/L）。
圖1 患者大腿MR平掃，T2脂肪抑制序列。可見雙側大腿、盆底肌筋膜廣泛高信號水腫炎症（箭頭所示）。
04
心率下降，波瀾再起
然而，入院第3天，患者出現心率下降，靜息心率由原先的120bpm降至60bpm左右，也沒有明顯胸悶。此時心電圖提示竇緩，TI、AVL負正雙向或倒置，未發現特異性變化；肌鈣蛋白兩次複查均為0.03ng/ml，僅輕微升高，CK-MB從入院時的30.8ng/ml降至11.2ng/ml，考慮和肌酶的同步下降有關。BNP有所升高，從68.0pg/ml上升至138pg/ml。
這樣一個看似並不嚴重、心電圖和實驗室檢測也沒有特異發現的竇緩，治療組並沒有輕易放過。為迅速弄清心率變化原因，明確背後是否有更嚴重的問題，治療組迅速安排心臟MR檢查，結果發現心肌大面積水腫（圖2），EF尚在正常範圍（55%）。心臟MR患者存在廣泛心肌累及，竇緩可能是心肌炎症累及竇房結所致，如進一步發展下去，完全有可能出現更加嚴重的心律失常。在做心臟MR、等待結果的兩天中，患者的BNP出現了明顯上升，最高達到863.0pg/ml，也進一步提示患者的心臟損傷遠比起初看起來嚴重。
另一方面，患者外周血三系也出現了進一步的變化，大劑量激素使用下不升反降，白細胞計數1.61x109/L、血紅蛋白 85g/L、血小板計數 78x109/L，與此同時，纖維蛋白原由入院時2.52g/L降至1.88g/L，鐵蛋白高於檢測上限（>1500μg/L）。綜合患者入院後心臟和血像的明顯變化，儘管此時已無發熱，治療組還是考慮SLE繼發噬血細胞症候群的可能，給予骨穿活檢。
圖2 患者心肌MR結果，發現乳頭肌至心底水平前間隔、下間隔、前壁及下壁T2脂肪抑制序列高信號（以外膜下為著），提示炎性水腫（箭頭指出部分受累位置）。右圖為治療14天後複查結果。
05
明確噬血傾向，果斷升級治療
至此，儘管經過80mg/d甲強龍+靜脈丙球初步處理，部分症狀得到控制，但仍有多個重要系統處於高度損傷狀態，病情繼續進展，特別是：
心肌廣泛炎症累及竇房結；
血三系明顯下降，結合纖維蛋原的動態變化和骨髓象、鐵蛋白等其他檢查考慮有噬血傾向。
治療組在科內組織了一次討論，大家認為這是一例典型的重症狼瘡，病情短期內進一步惡化的可能性很大。考慮到非洲裔狼瘡患者本就重症多，激素反應相對差，治療組決定予甲強龍500mg/d衝擊，並相應做好感染預防、抗凝、支持治療等細節工作。
3天後患者症狀迅速緩解，心率78次/分，肌痛明顯改善，肌酶逐步下降，但血象仍未恢復，鐵蛋白依舊>1500μg/L，纖維蛋白原徘徊在2.0g/L左右。
為爭取疾病充分緩解，實現激素儘快撤減，治療組決定激素衝擊4天後開始減量，第5天小劑量予依託泊苷100mg一次。此後患者各項指標持續改善，在衝擊後第9天激素量即減到60mg/d，病情未出現反覆，也沒有再出現感染跡象。
06
轉危為安，波瀾不驚
患者隻身來到中國求學，住院時僅有老師和同學間或陪伴。面對之前從未遇到過的嚴重病情，她的焦慮和不安可想而知；在萬裡之外，身為護士的患者母親也深知重症狼瘡的危險，焦急萬分。科內的青年醫生輪流與患者充分交流，用患者更加熟悉的英文向她解釋病情，分解她身患重症的焦慮和身處異鄉的孤單。我們還數度和患者母親電話交流，及時告知詳細的治療進展。一周後，當患者母親趕到她床邊時，患者已轉危為安，面露笑容了。
07
思考
心肌受累是重症狼瘡併發症之一，由於早期缺乏有效評估指標，當心功能和心率出現明確損傷時往往為時已晚。特別是此例患者，還合併了廣泛的骨骼肌炎症，嚴重幹擾了心肌酶學結果的解讀；儘管胸悶、心率偏慢提示潛在的心臟問題，但並不能有效確認心肌損傷的程度。心肌MR在近年的研究中被證明是一種有效評價SLE各種類型心肌損傷的輔助檢查[1]。仁濟風溼科與心內科、放射科通力合作[2]，開展了狼瘡患者的心肌MR檢查，可在早期及時發現心肌炎症和缺血性表現、評估心功能，為及時治療提供了可靠依據。
噬血細胞症候群（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）是重症狼瘡的另一併發症，常常以血象減少伴全身細胞因子風暴為主體表現。通行的診斷標準由國際組織細胞協會2004年制定[3]，診斷需檢出PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等易感基因突變，或符合下列八條中的五條：
（1）持續發熱；
（2）脾腫大；
（3）血細胞減少（外周血二系或三系減少），血紅蛋白<90 g/L（4周以內嬰兒者，血紅蛋白<100 g/L）、血小板<100×109/L、中性粒細胞計數<1.0×109/L；
（4）高甘油三酯血症（空腹甘油三酯>3.0mmol/L或>265mg/dl）和/或低纖維蛋白原血症（纖維蛋白原 < 1.5g/L ）；
（5）骨髓檢查或脾、淋巴結活檢發現噬血現象，但無惡性腫瘤克隆者；
（6）NK細胞活性降低或缺如；
（7）血清鐵蛋白≥500mg/L者；
（8）可溶性CD25≥2400U/ml。
該診斷標準特異性較好，但往往需要等到疾病進展到比較嚴重時才能滿足噬血診斷。
如此例僅能符合血細胞減少、低纖維蛋白原血症、骨髓發現噬血現象、血清鐵蛋白≥500mg/L 這4條，而且當時患者已經不再發熱。為了判定患者是否有噬血傾向，當時我們選擇了HScore積分，該方法2014年由法國學者提出，對傳統參數的不同嚴重程度做了加權評分，提高診斷敏感性。同時HScore也刪去了NK細胞活性、sCD25等尚未普遍開展的檢測項目，提高了臨床診斷的便利性[4]（詳見表1）。在已無發熱的情況下，患者積分高達248分，意味著噬血的可能性接近99%。
表1 HScore
參數
分數（計分標準）
已知的潛在免疫抑制*
0（否）或18（是）
溫度（°C）
0（<38.4），33（38.4–39.4）或49（>39.4）
器官腫大
0（否），23（肝腫大或脾腫大）或38（肝腫大和脾腫大）
血細胞減少症的數量†
0（1個血統），24（2個血統）或34（3個血統）
鐵蛋白（mg / L）
0（<2000）, 35（2000-6000）或50（>6000）
甘油三酸酯（mmol / L）
0（<1.5），44（1.5-4）或64（>4）
纖維蛋白原（g / L）
0（<2.5）或30（>2.5）
天冬氨酸轉氨酶（U / L）
0（<30）或19（>30）
骨髓穿刺細胞的吞噬作用
0（否）或35（是）
* HIV陽性或正在接受長期免疫抑制治療（即糖皮質激素，環孢黴素A，硫唑嘌呤）。
†定義為9.2 g / L的血紅蛋白水平和/或≤5×109 / L的白細胞計數和/或≤110×109/ L的血小板計數。
如HScore≤90，則僅有不到1%的可能有HLH，而HScore≥250則有99%以上的可能性有HLH。
「天下武功，無堅不摧，唯快不破」，重症狼瘡處理起來也需要迅速果斷。
郭強 教授
系統性紅斑狼瘡是自身免疫病的原型，0.1％左右的患病率雖不可謂高，但亦不少見，臨床各科都會遇到。憑藉抗核抗體以及不斷優化的分類標準，SLE診斷並不困難，難的是對治療力度的準確把握。就糖皮質激素這一常用治療藥物而言，用量少可少到完全不用，用量多可多如處理此例重症，雖給予衝擊也還顯得不夠。擬定治療方案的先決條件是對SLE病情輕重程度的判斷。
重症狼瘡是指急性發展危及生命的狼瘡病症並無異議，但具體包括哪些狼瘡病症卻無定論。2019歐洲（EULAR）狼瘡治療指南出於藥物選擇層次需要把腎炎、腦炎、脊髓炎、肺泡炎、腸繫膜血管炎、PLT<50x109/L、血栓性血小板減少性紫癜、急性溶血等列為重症狼瘡，仍舊沒有將心肌損傷、噬血細胞症候群納入，更不必說其他指南對此語焉不詳，而重症狼瘡才是當前SLE臨床診治真正的難點。
激素衝擊是治療重症狼瘡常用手段之一，但絕非萬能。單純衝擊並不能保證重症患者徹底緩解，反而可能增加感染風險。尤其是那些接受了多輪衝擊或衝擊後激素無法迅速減量的患者，感染等風險陡增。處理重症狼瘡的關鍵在於找準疾病惡化的機制，及時採取有針對性的幹預措施。該患者由發熱、肌痛診斷狼瘡，治療過程中發現嚴重心肌損傷，正是早期識別出噬血這一導致病情惡化的根本原因，於激素衝擊之外使用了依託泊苷這一噬血細胞症候群的經典治療藥物，才迅速扭轉了惡化傾向，短期內成功實現了病情緩解和激素撤減的雙重目標。
重症狼瘡病情變化快、對常規治療應答欠佳、預後差，需要早識別、早幹預。此例也正是通過早期辨識出噬血，及時針對性用藥，結果僅以較小劑量就遏制了病情惡化，充分說明早診早治是處理重症狼瘡的不二法門。
專家簡介
郭強教授
上海交大醫學院附屬仁濟醫院風溼免疫科行政副主任
中國醫師協會免疫吸附學術委員會常務委員
中國醫藥生物技術協會風溼免疫樣本庫委員兼秘書
上海市醫師協會風溼免疫分會委員兼秘書
上海市醫學會風溼病專科分會青委副主委
參考文獻：
1. Mavrogeni S, Bratis K, Koutsogeorgopoulou L, Karabela G, Savropoulos E, Katsifis G, Raftakis J, Markousis-Mavrogenis G, Kolovou G. Cardiovascular magnetic resonance in rheumatology: Current status and recommendations for use. Int J Cardiol. 2016 Aug 15;217:135-48.
2. Yan Q, Wu L, Guo Q. Myocardial diffusion weighted imaging reveals subclinical myocardial inflammation in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Congress, 2017. Melbourne, Australia.
3. Henter JI, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, et al. (2007) HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48: 124-131.
4. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613-2620. doi:10.1002/art.38690
本文首發：醫學界風溼與腎病頻道
本文作者：嚴青然 仁濟醫院風溼免疫科
本文點評：郭強教授 仁濟醫院風溼免疫科
責任編輯：風禾 茜茜
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原標題：《重症狼瘡+持續發熱，24歲女孩因為這個併發症「命懸一線」！》
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