專家共識
腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會
中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會
原文刊發於《中國腫瘤臨床》
引用本文：中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會. 腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）[J]. 中國腫瘤臨床, 2019, 46(17): 876-882.
摘要
腫瘤化療導致的中性粒細胞減少是化療常見的不良反應，其有可能導致化療藥物劑量降低、化療時間延遲乃至粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）和感染，從而增加治療費用、降低化療效果和生存質量，影響患者預後。正確評估化療導致中性粒細胞減少的發生風險，早期識別FN和感染，進行合理的預防和治療，對提高抗腫瘤治療整體療效、降低死亡風險等方面具有重要的意義。基於相關循證醫學證據和專家共識，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和腫瘤支持治療專業委員會制訂了《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019版）》，旨在為中國腫瘤學醫師提供更合理的診療方案。
概述
中性粒細胞減少是化療藥物最常見血液學毒性，其降低的程度和持續時間與化療藥物的類型、劑量、聯合用藥以及患者本身的因素相關。嚴重的中性粒細胞下降一方面會增加侵襲性感染的發生風險。中性粒細胞減少患者的感染通常進展迅速，由於在這種情況下患者不能產生強有力的炎症反應，可能僅表現為發熱等非特異性表現，但嚴重者可導致膿毒症候群、感染性休克、甚至死亡等嚴重併發症，導致住院時間的延長、廣譜抗生素的應用和治療費用的增加。另一方面嚴重的中性粒細胞減少合併發熱、感染常常會導致化學藥物的減量或化療延遲，最終影響抗腫瘤治療療效。因此正確評估化療導致的中性粒細胞減少發生風險，早期識別粒細胞減少性發熱和感染發生風險，進行合理的預防和治療，對減少腫瘤治療併發症的發生、提高抗腫瘤治療整體療效、降低死亡風險具有極其重要的意義。因此中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和腫瘤支持治療專業委員會經過反覆討論及多次修改，完善和更新了化療相關中性粒細胞減少的規範及指南，期冀為中國臨床醫師工作提供切實有效的建議與參考。
01
化療導致的中性粒細胞減少診斷及分級
化療導致的中性粒細胞減少是指使用骨髓抑制性化療藥物後引發外周血中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）的降低，即基於實驗室的血常規結果提示ANC
02
化療所致的中性粒細胞減少的特點
骨髓是人體主要的造血器官，包含造血細胞與造血微環境兩部分。造血細胞包括造血幹細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、祖細胞以及各系前體細胞等。HSCs是骨髓內自卵黃囊間葉全能細胞分化而來的最原始造血細胞，其有高度自我更新及自我複製的能力，並可進一步分化成各系造血祖細胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）。HSCs是成人各類血細胞起源之處，各種造血細胞發育與成熟的過程即是造血過程。原始粒細胞是目前最早可識別的中性粒細胞，隨後其進一步逐漸發育成早幼粒、中幼粒和晚幼粒細胞，最終分化為成熟中性粒細胞，並釋放至外周血液中。從原始粒細胞發育分化至成熟中性粒細胞約需要7~14天。一般情況下，未受損骨髓可以每天產生6×10^8~4×10^9個成熟中性粒細胞。骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約有2.5×10^12個，為外周血成熟中性粒細胞總數目的12~20倍。當中性粒細胞釋放至循環血後其半衰期約為8~12 h。
生理情況下HSCs能保護造血系統，免於不同原因所致的耗竭，與HPCs相比HSCs對各類細胞毒藥物有著更強的抵禦能力。而HPCs自我更新能力有限，一般情況下其分化和增生速度可滿足正常的造血以及各種造血危機（如失血、溶血或感染）時對血細胞再生的需求。
化療引起的骨髓抑制可分為急性骨髓抑制與潛在骨髓損傷兩類。化療致HPCs發生耗竭時，即出現急性骨髓抑制，此時HSCs啟動自我更新並增殖分化成HPCs從而維持造血系統穩態。然而，當化學藥物引起HSCs自我更新能力障礙時，將會繼發潛在骨髓損傷。現有的多數化學藥物如烷化劑類、蒽環類、嘧啶類似物、亞硝脲類、絲裂黴素C、甲氨蝶呤等對骨髓細胞具有骨髓毒性作用，常引發HPCs耗竭而致急性骨髓抑制。
中性粒細胞最低值與使用藥物種類和劑量相關。高劑量或密集方案化療時，若得不到多能幹細胞快速補給，外周血中性粒細胞的絕對值將呈現低於正常範圍的長時間低谷。一般情況當使用細胞周期特異性的藥物（如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱等）後7~14天，外周中性粒細胞數目會出現低谷，14~ 21天左右中性粒細胞逐漸恢復。而在使用細胞周期非特異性藥物時，中性粒細胞減少通常在（如環磷醯胺、阿黴素等）10~14天出現，待21~24天左右中性粒細胞漸恢復至正常值以上。
03
粒細胞減少性發熱的定義和風險評估
3.1 粒細胞減少性發熱的定義
粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）是指嚴重的中性粒細胞降低合併發熱。嚴重的中性粒細胞降低指ANC的絕對計數
3.2 FN發生風險評估
FN的發生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、是否聯合化療以及患者本身的因素相關。在首次化療前應進行FN發生風險評估。主要包括以下方面：1）疾病類型；2）治療目的：根治性化療/輔助化療和姑息化療；3）患者風險因素；4）化療方案（高劑量化療、劑量密集型化療或標準劑量化療）。根據化療後FN的發生風險不同將化療方案分為三類：1）高危方案（FN發生率>20%）；2）中危方案（FN發生率為10%~20%）；3）低危方案（FN發生率
3.3 化療相關因素
表 1和表 2列出了目前常見的可能引起FN發生的高危或中危化療方案。需特別指出該表並未涵蓋所有的高危方案，其他未包含在內的化療藥物/方案亦存在發生FN高風險的可能。
表 1 常見可引發高FN發生風險的化療方案
表 2 可引發中FN發生風險的化療方案
3.4 與FN發生相關的患者因素
除化療方案外，患者本身的因素亦是影響FN發生風險的重要因素。特別是接受中危化療方案者，患者相關因素對FN總風險的評估，是否需要預防性使用預粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）起到了非常關鍵的作用。即使是接受低危方案化療的患者，同樣也需要對患者的臨床因素進行全面詳盡的評估，以準確地判定患者總體FN的發生風險。患者因素主要包括：1）年齡> 65歲且接受全量化療；2）既往接受過化療或放療；3）持續中性粒細胞減少症；4）腫瘤侵犯骨髓；5）近期手術和/或開放性創傷；6）全身體能狀況較差，合併其他疾病，如肝（血清膽紅素超過正常值2倍以上）、腎（肌酐清除率≤50 mL/min）、心、肺、內分泌等基礎疾病；7）營養狀況差；8）慢性免疫抑制狀態，如HIV感染，器官移植和移植後的長期免疫抑制等。目前還沒有關於FN風險評估的統一模型，因此針對具體患者應該根據其具體情況進行個體化獨立的臨床判斷。
04
預防性使用G-CSF
4.1 臨床獲益
預防性使用G-CSF可降低小細胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、非小細胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化療相關的中性粒細胞減少症的發生率、持續時間和嚴重程度。對於淋巴結陽性乳腺癌和侵襲性淋巴瘤患者，骨髓生長因子支持的劑量密集方案與常規化療方案相比，可提高無病生存時間（disease free survival，DFS）和/或總生存時間（overall survival，OS）。此外，預防性使用G-CSF可降低乳腺癌患者中性粒細胞減少相關住院的風險。薈萃分析證實，預防性使用G-CSF可以降低感染發生率和中性粒細胞減少症的風險[2]。對17項隨機試驗進行系統回顧，共納入3493例名成年實體瘤和淋巴瘤患者，結果顯示預防性使用G- CSF降低了FN的風險（RR：0.54，95% CI：0.43~0.67；P
預防性使用G-CSF的目的主要是預防或減輕化療後粒細胞下降的程度，或縮短粒細胞下降的時間，從而減少FN、嚴重感染和死亡的發生風險[4]。預防性使用G-CSF可用於首程化療後、預期可能出現嚴重粒細胞下降的患者（一級預防），或者用於既往化療後出現FN或雖無發熱但出現嚴重的、持續時間較長的化療相關粒細胞下降的患者再次接受相同方案的化療後（二級預防）。除此以外，預防性使用GCSF還被推薦用於接受根治性劑量密集方案化療的患者，為保障化療的劑量強度或密度而在化療後進行G-CSF的支持治療[5]。
4.2 中性粒細胞減少症的一級預防
所謂一級預防是指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物後24 h預防性使用G-CSF治療。以下情況應考慮G-CSF的一級預防：
1）接受FN高危化療方案的患者推薦預防性使用G-CSF。多個隨機對照研究和薈萃分析的結果顯示G-CSF一級預防可顯著降低成人患者廣譜抗生素治療、感染和住院治療的比率[2]，但是否能改善生存目前尚不明確[6]。2）接受FN中危化療方案患者，如果伴有上述一個及以上患者風險因素（上文「3.4」內容），推薦一級預防；3）根治性/輔助性化療，為保障化療劑量，減少因FN導致的化療藥物減量而影響療效；4）接受輔助/根治性劑量密集方案化療患者，如高危乳腺癌接受雙周AC-T方案、尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案等[7]。
以下情況不推薦G-CSF一級預防：
4.3 中性粒細胞減少症的二級預防
二級預防是指第二周期和後續周期化療前對患者進行風險評價，如果既往化療周期中在未預防性使用G-CSF的情況下發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件（劑量限制性中性粒細胞減少性事件是指中性粒細胞計數最低值或治療當日計數影響原化療計劃的劑量[8]。），下次化療後應預防性使用G-CSF。有報導顯示前次化療後發生FN的患者，後續化療過程中再次發生FN的比率達50%~60%[9]，二級預防使用G-CSF約可降低一半FN的風險[10]。二級預防的使用目的還包括促進前一程化療導致粒細胞下降的恢復，從而保障下一程化療的周期和劑量。需要說明的是若前一程化療後發生嚴重的粒細胞下降或FN的患者，應考慮降低化療藥物的劑量，對可治癒性腫瘤則需慎重減量。
對於預防性使用過G-CSF後仍發生FN的患者推薦降低化療劑量或者改變化療方案。如果既往化療周期中患者未發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，則下一周期化療之前需繼續評估，本周期不推薦預防性使用G-CSF。
4.4 短效G-CSF和長效G-CSF的預防
G-CSF的預防使用可選擇普通短效劑型rhGCSF多次注射，或者半衰期更長的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（PEG-rhG-GSF）單次注射。多項隨機對照的臨床研究和Meta分析的結果證實長效劑型G-CSF至少達到與短效劑量相似的療效，但應用更加方便。另外也有研究顯示長效劑型G-CSF療效較短效更優[11-13]。具體用法如下：
1）rhG-CSF：每日劑量為5 g/kg（按四捨五入原則計算至最接近的藥瓶劑量），1次/天，化療後次日即開始使用或最長至化療後3~4天內開始每天使用，持續用藥，直至中性粒細胞計數從最低點恢復至正常或接近正常水平。2）PEG-rhG-GSF：單次劑量：成人6 mg，兒童100 g/kg（最大劑量為6 mg），每周期化療24 h後使用，推薦與下一周期化療間隔時間至少為12天。基於已有臨床證據，PEG-rhG-GSF可用於3周或2周化療方案後中性粒細胞下降的預防，每周化療方案不推薦使用。使用長效G-CSF預防通常無需檢測血常規。
特別說明：1）同步放化療患者不推薦預防性使用G-CSF；2）粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（沙格司亭）不推薦用於FN的預防。
05
對中性粒細胞減少患者的治療性使用G-CSF
治療性使用G-CSF是指對已經出現中性粒細胞減少的患者使用G-CSF治療。與預防性使用G-CSF相比，治療性使用G-CSF的循證醫學證據尚不充分。有研究報導，嚴重中性粒細胞減少無發熱的患者，治療性使用G-CSF與安慰劑相比，輕微縮短了嚴重中性粒細胞減少的持續時間（2日vs. 4日），但對住院率或培養陽性的感染數量沒有影響[14]。另有研究報導，對嚴重中性粒細胞減少伴有發熱患者治療性使用G-CSF可顯著縮短重度中性粒細胞減少的持續時間，抗生素的使用時間和患者的住院日[15]。而化療後已發生嚴重中性粒細胞減少的無發熱患者，治療性使用G-CSF的價值尚不明確。
對於確診FN的患者，根據是否預防性使用過GCSF，分以下情況處理：1）若患者已經預防性使用短效G-CSF，則繼續給藥至ANC恢復正常水平或者接近正常實驗室標準值；2）若患者曾預防性使用過長效PEG-rhG-GSF，一般情況不建議額外予以補充短效G-CSF；3）未預防性使用G-CSF且伴有並發感染風險因素者可考慮治療性使用，主要感染風險因素包括：膿毒血症，患者年齡>65歲，ANC 10天，合併有肺炎或其他感染疾病，侵襲性的真菌感染，住院期間伴發熱，既往曾發生過FN；4）未預防性使用G-CSF而不伴有並發感染風險患者，如粒細胞下降但不伴有發熱的患者不推薦治療性使用G-CSF [5]。需要強調的是，治療性應用G-CSF不推薦長效PEGrhG-GSF。
治療性使用G-CSF的用法及用量：rhG-CSF按照每天5 g/kg，皮下注射，持續每天給藥，直到ANC自最低點至恢復正常水平或者接近正常實驗室水平標準值。
06
G-CSF主要不良反應及處理原則
1）骨痛：約10%~30%的患者發生輕度至中度骨痛，非麻醉性鎮痛藥通常可以有效控制症狀。2）過敏反應，包括皮膚、呼吸系統或心血管系統的過敏反應較為少見，無需常規抗過敏治療。3）脾臟破裂：有報導使用G-CSF後發生脾臟破裂的病例，其中一些是致死性的。多發生在潛在造血功能障礙患者和實體腫瘤患者。G-CSF誘導脾臟破裂的確切機制仍不清楚，認為與循環粒細胞和髓樣前體細胞在脾臟內積聚有關[6]。儘管G-CSF引起的脾破裂少見，但它有潛在的生命危險。因此，醫生應密切監測患者是否有脾臟破裂的跡象，包括腹痛（尤其是左上腹）、噁心、嘔吐以及逐漸惡化的貧血、檢測基線脾臟大小和全血計數等來確定發生破裂的危險因素。4）肺毒性：見於霍奇金淋巴瘤患者接受含博來黴素方案化療，尤其是ABVD方案（每2周給予一次博來黴素）後G-CSF治療可引起肺部毒性[16]。考慮到肺部併發症的風險，使用最常見化療方案（ABVD和Stanford V）的經典霍奇金淋巴瘤患者，不推薦常規聯合使用G-CSF。5）其他潛在毒性反應：包括急性呼吸窘迫症候群、肺泡出血、鐮狀細胞病患者發生鐮狀細胞危象等[17]。
07
感染預防和治療
應結合患者相關、疾病相關和治療相關因素，與感染病專科醫師會診，評估出現FN和嚴重併發症的風險。通常根據風險的高低分為低危和高危組。
低危患者是指預計中性粒細胞減少（ANC
高危患者為預計中性粒細胞減少（ANC
表 3 MASCC計算器評估FN風險（不適用於16歲以下患者）
7.1 未發生FN患者抗感染的預防
未發生FN患者抗感染預防通常使用廣譜抗微生物藥以預防最常見的病原體感染，包括化膿性細菌、病毒和真菌等常見的病原微生物。但預防性抗感染治療同時也增加治療費用，藥物相關的不良反應、二重感染（例如艱難梭菌感染），以及選擇出抗生素耐藥的菌株等風險[20-21]，因此並不推薦對所有患者常規預防。
低風險中性粒細胞減少患者不推薦常規使用抗生素預防。
高風險中性粒細胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預防性方案，因為這些病原體毒力較強並可能引起危及生命的感染。有研究顯示氟喹諾酮類為基礎的抗生素預防能有效減少發熱事件和侵襲性革蘭陰性菌感染[22]。常用藥物有左氧氟沙星（一次500或750 mg，一日1次，口服）或環丙沙星（一次500或750 mg，一日2次，口服）。使用氟喹諾酮類預防性治療的潛在缺點包括藥物毒性以及可能促進耐藥等。在使用氟喹諾酮類藥物預防治療的機構中，應當對革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類耐藥情況進行系統性監測。不推薦預防性加入具有抗革蘭陽性菌特異性活性的抗細菌藥物。
7.2 已發生FN患者抗感染治療
已發生FN患者合併感染或隱性感染發生率超過60%，菌血症發生率大於20%，致死率非常高。對於所有FN患者（包括接受預防性抗微生物治療的患者），應早期識別，在獲取血培養後、任何其他檢查完成前立即開始經驗性廣譜抗生素治療（一般要求在就診的60 min內給予），以避免進展為膿毒症候群及可能的死亡。不同風險的患者發生嚴重併發症的風險不同，推薦採用不同的抗感染治療策略。
低風險患者可在短時觀察或短期住院後，進行口服抗生素門診治療。推薦的初始經驗性口服抗生素方案：一種氟喹諾酮類藥物（環丙沙星750 mg，一日2次，口服；或左氧氟沙星750 mg，一日1次，口服）聯用一種β內醯胺類藥物（如阿莫西林克拉維酸，500 mg/125 mg，一日3次，口服）。對於有青黴素超敏反應史的患者，可給予克林黴素（300 mg，一日4次）取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟（400 mg，一日1次）。
對於接受氟喹諾酮類抗生素預防治療後仍然發生FN的患者，則不再推薦繼續使用該類抗生素治療，而應採用推薦用於高風險患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單孢菌活性。
所有高危中性粒細胞減少患者的發熱均應被視為急症，需要入院接受靜脈抗生素治療且經常需要長期住院。推薦使用廣譜抗銅綠假單胞菌的β-內醯胺類藥物（如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦）進行經驗性單藥治療。在初始治療方案的標準用藥中不推薦包含萬古黴素（或另一種針對革蘭陽性菌的藥物），而對於疑似中心靜脈導管相關感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動力學不穩定的患者，應加用抗革蘭陽性菌的治療。對於伴有複雜表現（如低血壓，中心靜脈導管、皮膚或軟組織感染，肺炎）的患者，則應擴大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌（如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，以及真菌）。
本文來源：中國腫瘤臨床