通過抗體狀態為患者選擇更適合治療方案是一條值得關注與探索的道路，而相關研究結果的不斷積累也為針對性用藥選擇提供了有價值的循證醫學證據。
類風溼關節炎（RA）是一種常見的慢性、高致殘性自身免疫疾病，長期以來一直被認為是「不死的癌症」。越來越多的臨床研究發現，自身抗體與RA的發病、病情和療效預測均有存在一定關係，尤其是抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）與RA療效的關係成為近年的研究熱點。ACPA存在於70%的RA患者 [1][2] ，在發病前幾年甚至十幾年就被觀察到已在體內產生。 ACPA（+）的人群不僅更容易發展為RA，而且其在病情進展中扮演了重要的角色。 瑞典Daha教授2011年在Nature Reviews Rheumatology發表的文章認為，基於不同ACPA狀態，ACPA(+)和ACPA(-) RA可能不是一種疾病。但既然兩者在發病以及併發症方面存在差異，為何ACPA在新診斷RA中未被納入治療方案選擇的依據？ 原因可能在於血清學狀態對MTX一線治療療效可能無影響，而ACPA作為不良發展因素之一影響的是第二階段治療方案的抉擇。以下為2020年相關研究成果的盤點：
ACPA 可能是預測某些bDMARD治療效果的獨立因素
2014年的AMPLE研究表明，在使用過生物製劑、甲氨蝶呤（MTX）療效不佳的RA患者中，阿巴西普和阿達木單抗療效相當，且 亞組分析顯示基線ACPA最高的患者使用阿巴西普的臨床反應要好於較低的患者 [1][2] 。
在今年的EULAR上發表的EARLY AMPLE研究比較了ACPA+的中重度RA患者使用阿巴西普與阿達木單抗的療效 [3] 。 該試驗持續時間為48周，共有80名患者：40名在阿巴西普組和40名在阿達木單抗組，兩組基線特徵平衡，並有多個探索終點（自身抗體水平的變化，細胞因子的變化，免疫細胞亞群百分比的變化，以及免疫細胞亞群激活狀態的變化）。 治療48周後，阿巴西普組無論是ACR20/50/70還是DAS28的緩解率，均優於阿達木單抗組，而且起始使用 阿達木單抗治療的患者在轉換為阿巴西普治療後，療效指標改善。
研究者又根據患者的HLA-DRB1基因SE狀態對進行亞組分析（-，無SE等位基因； +，≥1SE等位基因）。在SE（+）患者中，阿巴西普的療效與前類似。
也就是說，ACPA+、早期RA患者，特別是SE+亞組中，治療48周後，阿巴西普組的ACR20/50/70應答比率及持續性更高；起始使用ADA治療的患者，在轉換為ABA治療後，療效明顯改善。 EARLY AMPLE研究不但支持阿巴西普作為中重度RA患者的一線治療藥物，更能進一步明確了阿巴西普治療的獲益人群。另外，該研究還促進了人們對中重度RA發病機制的理解，體現了精準藥物對高度活躍和進展性類風溼關節炎患者的適用性的價值。
真實世界數據與AMPLE研究結果是否一致？
今年，美國一項對比真實世界（RW）環境與試驗環境 (AMPLE) 中阿巴西普臨床獲益的研究結果出爐 [4] 。 該研究回顧性獲取了291 例阿巴西普治療的RA患者，而且是高滴度抗CCP2抗體患者的臨床數據，與此前的AMPLE數據進行比較，結果發現不論是壓痛關節數（TJC）、腫脹關節數（SJC）的改善率、ACR20/50比率均與AMPLE研究結果相似。表明 阿巴西普在真實世界中治療RA患者的療效與臨床研究中的結果類似。
亞洲患者是否具有與AMPLE研究相似的療效結果？
一項來自日本的真實世界研究，從生物製劑治療多中心登記系統中分析了553例接受阿巴西治療超過52周的患者數據[5]。比較ACPA+（446例）和ACPA-患者（107例）疾病活動狀態（SDAI)和影像學進展（mTSS）。 結 果 陽性組的SDAI從基線至第52周較陰性組改善更為顯著，並抵達低活動度（LDA）的患者比例顯著更高。 在單變量和多變量logistics回歸中，ACPA+是第52周到達LDA的獨立預測因素。
總結
RA是一種進展緩慢，異質性強疾病，患者的個體化治療一直是臨床專家討論的熱點和努力的方向。 目前國外約80%的RA患者已普遍使用生物製劑治療，國內RA患者超過500萬且逐年遞增，但比例甚至不足5%。 強烈的反差背後，是巨大且未被滿足的臨床需求。
結合對於該類抗體與ABA治療關係的基礎與臨床研究結果，我們可以清晰地看到通過抗體狀態為患者選擇更適合治療方案是一條值得關注與探索的道路，而相關研究結果的不斷積累也為針對性用藥選擇提供了有價值的循證醫學證據。
以往臨床中很少提及ACPA（+）的原因在於缺乏有效針對ACPA的藥物，阿巴西普注射液是獲準在中國銷售的第一個也是唯一的CTLA4-Fc融合蛋白，也是世界上自身免疫治療領域第一個也是唯一的選擇性T細胞共刺激調節劑，他的出現將有效的填補此方面空白，從而進一步引領RA治療進入精準治療時代。
[1] Sokolove J, Schiff M, Fleischmann R, et al. Impact of baseline anti-cyclic citrullinated peptide-2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous ABAtacept or adalimumab: 2-year results from the AMPLE trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2016, 75(4):709-714. [2] Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2014,73(1):86-94
[3] Rigby W, Buckner J, Bridges, Jr. SL, et alTHU0160 THE EFFECT OF HLA-DRB1 RISK ALLELES ON THE CLINICAL EFFICACY AND SAFETY OF ABATACEPT IN SEROPOSITIVE, BIOLOGIC-NAÏVE PATIENTS WITH EARLY, MODERATE-TO-SEVERE RA TREATED WITH ABATACEPT OR ADALIMUMAB: DATA FROM THE OPEN-LABEL SWITCH PERIOD OF THE HEAD-TO-HEAD SINGLE-BLINDED 』EARLY AMPLE』 TRIALAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:295. [4] Klink A, Han X, Lobo F, et alFRI0096 CLINICAL BENEFITS REPORTED IN AMPLE TRIAL OBSERVED IN A REAL-WORLD (RW) COHORT OF US RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) PATIENTSAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:626-627.
[5] Takahashi N, Kojima T, Asai S on behalf of TBCR Study Group, et alFRI0107 EFFECTIVENESS OF ABATACEPT ON CLINICAL DISEASE ACTIVITY AND RADIOGRAPHIC PROGRESSION IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS IN DAILY CLINICAL PRACTICE IN JAPAN: COMPARISONS ACCORDING TO ACPA STATUSAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:633-634.
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