目前，腫瘤藥物研發已從2012年的個體化醫療1.0時代過渡到現在的2.0時代。那麼，中國藥企腫瘤免疫研究的位置在哪裡？全球新型腫瘤藥物的研發趨勢如何？以下內容或許可以為大家提供一些方向......
短期：聚焦PD-1、CDK4/6、PARP
目前，處於臨床III期的抗腫瘤藥物以小分子及單抗品種為主（佔比接近90%），其中PD-1/PD-L1品種仍然是最熱門的開發領域，PARP、CDK4/6熱度緊隨其後。
PD-1/PD-L1靶點
短期內（III期臨床），PD-1/PD-L1的適應症拓展仍然是最熱門的開發領域，除了已經上市的K藥、O藥、L藥外，還新增加2個玩家，即諾華的Spartalizumab單抗、GSK的Dostarlimab（以子宮內膜癌提交BLA）。
從公司角度來看，BMS、GSK、諾華、羅氏等多家跨國大藥企布局PD-1/PD-L1。
單抗品種布局情況來看，是以BMS為首，包括PD-1、埃羅妥珠單抗等在內，均為已上市品種。其次分別為諾華、羅氏等。
值得一提的是，諾華的spartalizumab為PD-1單抗，預計於2020年以黑色素瘤為第一個適應症提交上市申請，或成為跨國藥企中的第四個PD-1品種。
CDK4/6抑制劑
已上市的CDK4/6抑制劑包括禮來的abemaciclib、輝瑞的palbociclib以及諾華的ribociclib。現在進行的臨床項目均為乳腺癌相關的適應症拓展。
從目前已上市的情況來看，2019年輝瑞palbociclib銷售額高達49.6億美元，同比增長20%，諾華、禮來的CDK4/6抑制劑年銷售額更是同比增長高達104%、127%。可見CDK4/6抑制劑市場之大。
治療HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑受眾群體較大，雖已有50億量級的上市品種，但國內外研發熱度依舊較高。目前恆瑞醫藥在國內走在最前線，SHR6390已經處於臨床III期。
PARP抑制劑
PARP抑制劑專門針對BRCA變異相關癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，並解決了胰腺癌多年無良藥的困境。
目前，已上市的包括阿斯利康與默克共同開發的olaparib、GSK的niraparib、輝瑞的talazoparib，迅速放量。如今該領域將迎來第四個品種Veliparib。除olaparib外，其他幾款獲批時間差距並不太大，PARP抑制劑將迎來四分天下的格局。
國內方面，再鼎醫藥、百濟神州、基石/英派處於前列，恆瑞/豪森、天士力、青峰藥業、人福藥業等也在PARP抑制劑方面布局。
綜合以上信息，短期內，BMS因收購新基，兩大藥企合併成為腫瘤藥靶點布局最廣泛的藥企，血液瘤以及實體瘤候選品種均頗有看點。
綜合以上信息，短期內，BMS因收購新基，兩大藥企強強聯合，抗腫瘤研發管線，特別是在血液瘤領域，得到了非常大的擴充，一躍成為臨床III期布局最多靶點的公司，預計短期內將推出較多新品，其他依次為諾華、羅氏以及阿斯利康等。
中長期：Bcl-2、TGF-β、CD47
頗具看點
臨床II期研究中，Bcl-2、TGF-β、CD47頗具看點，此外總體較III、I期缺乏集中度非常高的研發方向。
Bcl-2靶點
Bcl-2是最難成藥的靶點之一，從被發現至今已有30多年，除已上市的由羅氏和艾伯維聯合開發的Venclexta (venetoclax) 外，還有艾伯維用於治療骨髓纖維化的Navitoclax。
值得一提的是，2019年Venclexta的銷售額達7.9億美元，同比增加130%，目前在中國的上市申請已於2020年1月獲得CDE受理。
此外，艾伯維還有2個Bcl-2品種已處於臨床II期，國內藥企研發最快的是亞盛醫藥，目前已進入臨床III期，百濟神州、復星醫藥處於臨床I期階段。
TGF-β-PD-L1雙抗
TGFβ-PD-L1雙抗一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似於T藥、B藥、I藥等已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。
TGF-β可以促進癌症轉移、同時阻擋免疫細胞進入腫瘤中心。在微衛星穩定型腸癌、胰腺癌等PD-1抗體難治性實體瘤中，均發現TGF- β的身影。在體外動物試驗中，將TGF-β敲除或者調低，腫瘤組織中的免疫細胞數量會明顯增多。
萬眾矚目的bintrafusp alfa就是TGFβ-PD-L1雙抗，由默克和GSK聯合開發，在2L NSCLC的ORR達86％優於抗PD-1抗體在同類患者中的表現。國內方面相對布局較少，恆瑞的SHR-1701目前在臨床 I 期。
CD47單抗
CD47亞型2主要在造血細胞、血管內皮細胞和上皮細胞中表達。CD47與其相應受體相互作用，包括血小板反應蛋白1(TSP1)和SIRPα，參與一系列生理過程：細胞增殖、細胞凋亡、遷移和先天免疫應答。CD47-SIRPa相互作用，是刺激細胞融合的關鍵過程及T細胞活化，特別是抑制巨噬細胞吞噬靶細胞。
該機理適用於多種癌症，被稱為下一個PD-1的潛力股。
目前，暫未有CD47品種上。Forty seven在2019年ASH會議公布Magrolimab臨床數據在MDS於AML適應症展示優異療效，隨後吉利德宣布將以49億美金收購Forty Seven，再一次引發市場對CD47藥物的關注。
國內布局CD47的有信達生物、瀚思生物、宜明昂科、天境生物、恆瑞醫藥，大多數還處於臨床 I 期。
國際藥企方面，阿斯利康臨床 II 期腫瘤品種以廣泛布局First-in-Class小分子位居榜首，臨床II期品種靶點包括：Aurora B、A2aR、CXCR2、ER、STAT3、Wee1、ATR、MET、MEK等，其臨床項目大多與PD-L1或奧拉帕尼等已上市品種聯合使用。
BMS排名較臨床 III 期有所下降。
長期：CD3、PD-1雙抗
熱度碾壓其他品種
臨床 I 期項目研發趨勢十分明顯，CD3相關抗體類藥物熱度極高，17家公司共24個藥物為CD3相關靶向藥，其中CD3xBCMA以及CD3xCD20雙抗佔比較大，其次為PD-1相關雙抗。
CD3、PD-1雙抗
臨床III、II期雙抗類項目極少，相比之下臨床 I 期雙抗類藥物佔比達到1/4，直接將小分子藥物的份額擠壓至 25%，由此可見未來雙抗藥物地位的重要性。
羅氏、安進將成為雙抗領頭羊。
近年來，羅氏三大單抗專利陸續過期，導致其腫瘤板塊收入佔比連續下滑，在腫瘤領域的地位也將逐漸被默克的PD-1所替代。然而從臨床 I 期研發管線來看，羅氏已儲備豐富的候選品種，布局靶點26個以上，且CD3雙抗、SERD等熱門品種居多，長期來看羅氏有望重回腫瘤領域王者地位。
與羅氏相同，安進的重磅品種大部分已過期，導致近年來收入端下滑。然而從安進臨床 I 期廣泛布局雙抗類藥物，憑藉多年深耕生物藥的實力，或捲土重來，成為雙抗領域領軍者。
國內方面，雙抗內藥物臨床進展靠前的包括康方藥業、康寧傑瑞。
口服SERD
口服SERD屬於選擇性雌激素受體降解劑，適用於通常HER2呈陰性、但受雌激素受體（ER）信號驅動的乳腺癌。它一改氟維司群只能肌肉注射的限制，成為新一代最受關注的乳腺癌品種之一。
其中，羅氏、輝瑞和賽諾菲為重磅玩家。今年最早出爐的數據可能來自輝瑞/的Zn-c5以及G1公司的rintodestrant。 國內恆瑞率先布局，目前處於臨床 I 期。
4-1BB靶點
4-1BB，即CD137，屬腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF9），主要表達於活化的T細胞，是T細胞協同刺激分子，其配體為4-1BBL，二者結合可刺激T細胞(和B細胞)活化和增殖，並抑制活化誘導的細胞凋亡，進而增強T細胞的免疫殺傷功能。同時，誘導單核細胞等活化，促進細胞因子的分泌，使單核細胞、樹突狀細胞等在免疫調節中發揮作用。
BMS、羅氏、安進、輝瑞以及吉利德為4-1BB的重要玩家，BMS的Urelumab是第一個進入臨床試驗的靶向4-1BB治療藥物，國內方面天演藥業最早展開臨床，其次為華海藥業以及丁孚靶點。
來源：西南證券