1927年4月15日，蔣介石正式將南京定為國都，隨即在南京成立國民黨中央委員會，蔣介石遂成為南京國民政府的實權掌握人。同年9月，他開始在原江蘇督軍府，即總統府辦公。
說起總統府可是大有來頭，這是一個有600多年歷史的院落。明朝初年曾是歸德侯府，明成祖登基後，將此賜給二兒子漢王朱高煦，改稱為漢王府。清朝建立後，這裡先後為江寧織造署、江南總督署、兩江總督署。康熙、乾隆兩代帝王南巡時，均以此為行宮。
1853年太平天國定都天京，洪秀全又在此興建天王府，此後於同治九年重建兩江總督署。辛亥革命後，孫中山於1912年在此組建了中華民國臨時政府。1948年5月20日，蔣介石當選總統，從此便成了總統府。
總統府中先後住過三位總統，即孫中山、蔣介石和代總統李宗仁。這裡戒備森嚴，門衛重重，一般人很難靠近，顯示了國民政府最高領導機關的威嚴與冷峻。
在這所大院的後院，有一棟西式風格的樓房，樓為五層，看上去其貌不揚，當年卻是國民政府的中樞，總統辦公室即在這裡。二層東南角119號房間，即是蔣介石的辦公處。這個辦公室，由三個房間組成，約30多平方米，整個辦公室布局合理，陳設簡單，使用方便，並非人們傳說中的豪華和氣派。
定都南京後，蔣介石天天來這裡辦公。但是，在發生了幾起行刺事件後，為了保證人身安全，蔣介石就不常來這裡辦公了，只是在召開重要會議、接待外賓或舉行重要禮儀時才在這裡露面。不過，這種時候很少，119號房間幾乎成了象徵性的蔣介石辦公室。
本來蔣介石在總統府辦公有著深刻的含義，因為這裡是中國歷史上第一個共和制國家政權——中華民國臨時政府的所在地，也能暗示蔣為孫中山革命事業的正宗繼承者。可是他為何後來就不常來總統府辦公了呢？主要有兩個原因。
一是這裡生活不方便。儘管蔣介石的生活十分簡單，但宋美齡卻很講究，蔣、宋一般是在一起用餐的，顯然總統府不是理想的生活之地；二是出於安全方面的考慮。蔣介石到南京後，因其背叛革命，排斥異己，結怨甚多，以王亞樵為首的暗殺者多次對其實施刺殺，由於蔣介石防範嚴密，均能化險為夷。
為了方便生活和安全方面的考慮，蔣介石把辦公和生活合為一處，儘量減少外出次數，不給或減少刺客門下手的機會。因此，蔣介石把黃埔路上的「黃埔路官邸」作為自己的真正辦公之處。
黃埔路官邸是一幢二層小洋樓，周圍綠樹掩映，環境優雅，鬧中取靜，適宜辦公和居住。這裡不僅有足夠的侍衛日夜守衛蔣宋的安全，而且距離黃埔軍校不遠，軍校師生也是一道可靠的防線。可以說，在整個南京城，再也找不到如此理想的辦公和生活場所了。
蔣介石的兩處辦公場所，並非是什麼秘密，在當時的南京，很多都知道蔣介石的這兩處辦公場所。但是，蔣介石不常在總統府辦公卻鮮為人知。在正常情況下，蔣介石的侍衛人員只負責黃埔路官邸的警衛，不負責總統府的安全保衛。可是，蔣介石偶然到總統府辦公，侍衛人員都要傾巢出動，處處設崗，如臨大敵。
蔣介石到總統府辦公，總統府的就會做出事先規定的信號。局長以上辦公室的信號燈要同時點亮，此外，府內的電鈴連響三次。提醒所有人員注意，總統就要來了，各處人員要老老實實守在各自的辦公室內，不許大聲喧譁，更不許自由走動。
蔣介石的車子進入總統府後，一般是在大堂下車，由大堂步入禮堂；或者從中堂下車，上臺階進西式平房內東面的休息室。有時蔣介石也步行到辦公室，開始批閱文件，或者找人談話，召開會議等。
蔣介石離開總統府後，各自辦公室先前亮起的信號燈便會熄滅。這下，總統府各處人員才能鬆一口氣。蔣介石回到官邸後，沿途的警衛人員、崗亭和警衛點負責人才能離開原定位置。至此，侍衛室也會發出最後一道通知：「大夫已經回家了」。
由此可見，蔣介石到總統府辦公可謂是興師動眾，沿途折騰，搞得雞犬不寧，僅從這一點來看，蔣介石也是少到總統府辦公為好，這樣大家都可以省去不少的麻煩。