將軍足利義昭並不清楚織田信長的想法，他想藉助信長的武力重新統一日本，恢復室町幕府的統治。因為信長畢竟是武士階層，而武士在天皇之下的代表就是將軍，信長作為大名協助將軍是再自然不過的事，如之前室町幕府的山名宗全、細川勝元等守護大名。
但信長直接拒絕了足利義昭給自己的副將軍稱號，並發布「殿中御掟」法規限制將軍權力，明確告訴足利義昭，即使天下一統，幕府也不再具有之前的權力，甚至幕府還會不會繼續存在尚且需要考慮。這樣就造成了足利義昭與他的敵對，將軍開始以幕府的名義組織其他戰國大名，共同反對織田信長的擴張。
此時，信長決定攻打越前國（今福井縣）的朝倉義景，他同三河守德川家康共同出兵。當已經基本覆滅朝倉時，自己的盟友兼妹夫近江國（今滋賀縣）淺井長政突然叛變，在金崎城打了織田-德川聯軍個措手不及，並堵截了信長的退路。
豐臣秀吉和明智光秀主動請纓，殿後保護聯軍撤退，經過兩人的殊死奮戰，使得織田信長和德川家康順利逃脫，據說到達美濃時，兩人身邊僅剩餘十餘人。
而此時，按照將軍在京都的指令，以朝倉義景、淺井長政、毛利輝元和比叡山延曆寺為首的反對織田信長勢力也已經完成結盟，史稱「第一次信長包圍網」。
信長視金崎一戰為奇恥大辱，決定繼續聯合德川家康與朝倉、淺井決戰，衝破包圍網的一個缺口。
1570年（日 永祿十三年），織田-德川聯軍在近江的姊川與朝倉-淺井聯軍展開決戰，織田-德川聯軍大獲全勝，第一次信長包圍網宣告失敗；同時朝倉氏和淺井氏戰敗後一蹶不振，不久後被織田信長所滅，織田信長完全控制美濃到近畿。
隨著朝倉義景和淺井長政的戰敗，包圍網剩下了攝津國（今大阪府）的三好氏和甲斐國的武田氏，這兩股主要勢力形成「第二次信長包圍網」。由於武田氏在德川家康和上杉謙信的牽制下暫時按兵不動，信長決定出兵徵伐三好氏。
比叡山延曆寺決定出兵支持三好三人眾抵禦織田信長。日本庄園文化下，除了地方豪強，大型寺廟始終是地方上存在的另一大勢力。在室町幕府時期相當於一國守護，如幕府並未在奈良設立守護，東大寺就相當於守護大名一般存在，享有當地的土地稅收權力，並無需向幕府納稅。隨著土地兼併，寺廟內也設立僧兵，他們只是剃了光頭的武士。比叡山延曆寺是東大寺分支，支持室町幕府。
織田信長對於延曆寺的參與頗為反感，認為出家人不應該參與俗世的爭鬥，在苦勸不從之下，織田信長勃然大怒，以火攻擊潰延曆寺，這是日本千百年來第一個敢焚燒佛寺的，但他們面對的是性格不拘的織田信長。佛教中人開始以佛陀的死敵 「第六天魔王」稱呼他。擊潰攝津國三好氏的同時，這個惡名也不脛而走。
武田信玄決定出兵是在得知信長火燒比叡山延曆後，一方面出於威脅必須出兵，一方面出於對信長火燒佛寺的憤慨。
武田信玄出兵3萬，開始攻擊信長盟友德川家康所在的三河國。作為戰國不世出的名將，武田的甲斐鐵騎是戰國中最強硬的部隊。兩軍第一次在一言坂交戰，德川軍大敗，德川家康馬上向織田信長求援。
織田信長得知武田出兵後，他也知道德川家康不是對手，馬上派出老師平手政秀的兒子平手泛秀率援軍解救德川家康。隨後，織田-德川聯軍在三方原與武田信玄決戰，武田軍迅速將德川軍擊潰，這一戰甚至嚇的德川家康在馬上拉了褲子。
隨著織田-德川聯軍的戰敗，在武田信玄的帶動下，被信長徵服的朝倉、淺井及三好等殘餘勢力迅速靠攏，加之將軍的煽動，織田信長處於前所未有的被動。然而，信長徵服天下似乎有天助，就在此時，武田信玄突然暴斃而死，武田軍也隨後撤回甲斐，第二次信長包圍網就此覆滅。
信長劫後重生，1573年（日 元龜四年）重整軍隊再次到京都上洛，這次他直接將讓自己吃盡苦頭的將軍足利義昭放逐，覆滅了統治日本二百多年的第二代幕府。
放逐將軍後，織田信長決定停止向西擴張，而是利用武田信玄已死的契機，順勢滅掉甲斐的武田氏。1575年（日 天正三年）織田信長聯合德川家康進攻甲斐國，迎戰新的家督武田勝賴。武田勝賴軍事素養與父親相去甚遠，織田-德川聯軍在長筱之戰取得了決定性的勝利。
這一戰中，織田信長應用火器，創立了效率極高的三段擊戰術，有效克制了武田軍的鐵騎部隊。三段擊就是將炮兵部隊分成三組，按照射擊-填彈-射擊的順序進行，保證火力的不間斷。這種戰術在明成祖朱棣的火銃營和後來法國拿破崙大帝的戰術中都有所應用。
隨著武田氏的覆滅，在戰國能與信長一決高下的大名也僅剩下毛利氏、北條氏和上杉氏了。這些剩餘的勢力也很快自發的形成了「第三次信長包圍網」，希望殲滅織田信長。
織田信長在近江國修建了一座宏偉的建築——安土城，作為往返美濃與京都的據點。流放了將軍足利義昭後，信長掌控京都，開始繼續統一天下的道路。此時，他就要擊潰第三次信長包圍網。
這次包圍網由戰國時代最後一位軍神上杉謙信引領，他過去本來因為與武田氏作戰而與信長結盟，但隨著武田信玄的暴斃與信長的威脅，聯盟反目。織田信長很頭疼，因為上杉謙信是和武田信玄一樣不世出的名將。
與上杉謙信的戰鬥果然如信長所料，織田軍節節敗退，加之石山本願寺和毛利輝元的夾擊，信長深陷困境，退回安土城思考策略。
就在織田信長一籌莫展之時，同之前的劇本如出一轍，上杉謙信因為飲酒過量突然猝死了。上杉謙信沒有子嗣，他的養子景勝和景虎為爭奪家督而開始了內戰，至此上杉氏的勢力大不如前。隨著上杉氏的分裂，第三次信長包圍網也宣告失敗。
至此，織田信長統一天下的道路似乎已經不再有所限制，僅僅是時間的問題。信長掌握著日本幾乎所有的重要地段，將政治、經濟及軍事重地都囊括其中。
1581年（日 天正九年），織田信長的勢力達到全盛時期。麾下坐擁六大兵團，對餘下沒有服從的領國進行最後的徵討：
東山道兵團，由瀧川一益擔任大將，徵討相模國北條氏最後的勢力；
北陸道兵團，由柴田勝家擔任大將，徵討越後國上杉氏殘餘的抵抗勢力；
南海道兵團，由其三子織田信孝擔任大將，丹羽長秀輔佐，徵討四國的長宗我部元親；
山陽道兵團，由豐臣秀吉擔任大將，徵討備中國的毛利氏抵抗勢力；
山陰道兵團，由明智光秀擔任大將，輔助豐臣秀吉徵討備中國的毛利氏；
聯盟兵團，德川家康統領三河、駿河及遠江三國，配合瀧川一益徵討相模北條氏
在進行最後統一天下的徵討前，織田信長在京都天皇內殿的東馬場舉辦了一次規模宏大的閱兵儀式，正親町天皇也受邀出席，這代表天皇已經完全承認了織田信長的地位。
在耀眼的陽光下，校場上旌旗飄動，織田信長的各路兵團大將躊躇滿志，所有的青年武士為這個時刻瘋狂。所有人都慶幸自己出生在這個偉大的時代，他們即將見證，從應仁之亂開始分裂一百多年的日本亂世，在織田信長的手下重新走向統一，那將是一個嶄新的日本。
整個校場都在為這個從尾張大傻瓜逐步崛起的領袖盡情的歡呼。
織田信長已經嗅到了天下一統的味道，但他的嗅覺顯然不是特別靈敏。
信長不會猜到明智光秀會叛變，而他叛變的理由似乎來自於信長一次奇怪的嗅覺。
織田信長曾在安土城接待自己多年的盟友德川家康，由明智光秀負責總接待。在食物中，信長嗅到一條魚腐敗變質。對此，織田信長突然勃然大怒，當著賓客的面重責明智光秀，並將其接待職務罷免。
而後，明智光秀在平定丹波時，將其乳母作為人質，說服波多野兄弟去信長處投降，然後信長不顧光秀做人質的乳母，殺掉了波多野兄弟，直接造成了明智光秀的乳母被殺，光秀從此懷恨在心。
1582年（日 天正十年），信長接到豐臣秀吉攻打毛利輝元的增兵請求，於是撥給明智光秀援軍命令他先去支援。6月1日，信長自己僅帶100餘人在京都本能寺下榻，身邊跟隨著自己的妻子濃姬和小姓森蘭丸。
半夜，本來前往支援豐臣秀吉的明智光秀突然率領部隊掉頭，衝向信長下榻的本能寺，並說出了那句：
「今夜，敵在本能寺！」
信長從睡夢中被炮聲驚醒，起身看到遠方火光，憑直覺他知道是有人在京都叛亂了，於是吩咐森蘭丸去查看。
森蘭丸回報：橘梗家徽，是明智光秀叛亂後，織田信長大驚。他確實沒想到，平日最儒雅的大將明智光秀居然膽敢叛亂；但同時他也知道，以光秀的性格，若一旦決定叛亂，也就沒什麼再周旋的餘地了。
儘管如此，織田信長是武士中的佼佼者，他一定要戰鬥到最後一刻，他命令在本能寺保衛自己的武士全部準備迎戰。儘管信長眾人殊死奮戰，但終究寡不敵眾。
小姓森蘭丸在死前怒喝明智光秀：
「 光頭，你終其一生都不會懂得右府大人的理想！」
隨後被安田作兵衛斬首。
織田信長在負傷後匆匆跑向內宅，更換了潔白的和服後，將內宅點燃，在照如白晝的火光下，剖腹自盡。那一年，他49歲，就如同他最常吟唱的和歌一樣：
人間五十年，仿如夢與幻；
有生斯有死，壯士何所憾？
織田信長的死如同潔淨的櫻花隕落，在京都企盼著遠方的天下，卻在最美的時刻迎接凋零。「本能寺之變」不僅改變了整個日本戰國的走向，甚至可能改變了整個日本歷史的走向。以織田信長乖張而不拘的性格，加之對先進科學和新事物的接受能力，在充滿探索與文明衝擊的16世紀，日本會否提前三百年走向一條截然不同的發展道路，我們已然不得而知。
明智光秀突然在京都叛亂和織田信長的突然隕逝，讓織田信長麾下的其他兵團大將始料未及。豐臣秀吉先一步接到消息，急忙與毛利輝元議和，率領隊伍瘋狂的從備中趕往京都；同時柴田勝家接到消息後，也在第一時間趕往京都，與秀吉形成競速之爭。
身在京都的德川家康部隊集中在三河，於是德川家康趕緊離開京都返回三河，調兵決定再趕往京都爭奪對天下新的控制權。
織田信長留下的權利真空和統一天下的遺志由誰來繼承和實現？豐臣秀吉、柴田勝家和德川家康的戰火將一觸即發。
櫻雪丸
《史上最強日本史》
山崗莊八
《織田信長》
司馬遼太郎
《國盜物語》