作者：任哲兵
正文字數：4290字
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無影燈下，一位帕金森女性患者躺在手術臺上，她將要接受的手術被稱作腦深部電刺激術，雖說是手術，但醫生並不會切除她的任何組織，而是僅僅將一根微米級別的電極植入到她的大腦核團之內。該患者由於帕金森的原因，多年來四肢一直有震顫的症狀。經過2個小時的電極植入手術，在植入電極的刺激器開啟瞬間，伴隨了她14年的震顫消失了。
這是2019年播出的紀錄片《手術兩百年》中的一個片段，相信看過這集紀錄片的觀眾對深部腦刺激這個神奇的技術印象深刻。
深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）指的是通過向患者特定的深部腦區植入電極，用微電極刺激腦區，主要用於治療帕金森引起的震顫，癲癇，特發性震顫，妥瑞症候群等疾病引起的多種藥物難治型的運動障礙。
（圖：DBS示意圖）
發展歷史
對於大腦的探索，從古至今人類一直都沒有停止前進的腳步。早在公元46年，就有人開始嘗試通過將電鰩放在頭上治療頭痛。直到18世紀，人們才逐漸意識到大腦是一個不均勻的電學器官。1864年，Fritsch和Hitzig醫生注意到，在包紮一側顱骨外傷傷口的時候，會引起對側的肢體抽搐。恰逢此時電池發明不久，電學興起。於是，在6年後，Fritsch和Hitzig在狗身上展開實驗，通過電池，以分級的電能分別給狗的大腦皮層施加刺激，從而誘導出從細小的手臂運動到全身性震攣發作。
（圖：Bartholow醫生）
（圖片來源：Wikipedia）
為了嘗試觀察他人的動物實驗是否在人類身上也適用，來自美國的Bartholow醫生決定做出嘗試。1874年，辛辛那提（Cincinnati），一位基底細胞癌晚期的病人，由於癌細胞侵襲了顱骨，精神異常。Bartholow醫生得以用電流刺激她的大腦。起初，實驗開展的比較順利，電流刺激引起了對側的肢體運動。然而，在隨後的一次實驗中，這位病人由於電流刺激，被誘導出癲癇發作。隨後幾天，癲癇成為自發性發作，隨後該名患者最終死亡。
這在當時引起了不小的輿論壓力，雖然Bartholow醫生將患者的死亡歸咎於基礎疾病。然而仍舊受到了大量的譴責，美國醫學會，英國醫學期刊等機構認為患者精神異常並不能做出有效的知情同意，在實驗過程中遭受痛苦的體驗，以及加速了最終的死亡。
隨後，關於電刺激對於人腦的影響便暫時停滯。
十年後，霍斯利（Horsley）醫生提出了大腦存在功能性分區的概念，此外在他人的建議下，1887年他開展了癲癇外科病人使用的第一例皮質腦電圖記錄實驗。1908年，他與Clarke醫生一同發明了叫做立體定位手術的技術。簡單講就是將多組帶有坐標刻度的支架固定在動物的顱骨上，用於在手術過程中對大腦區域進行精確定位，使其成為了神經外科手術的重要開創者之一。1947年，Spiegel等人改進和發明了腦立體定位器，用於患者的外科手術定位。至今為止，神經外科手術仍然使用這種方式對手術進行定位。
（圖：Spiegel等人製作的早期立體定位儀（側面觀））
有了具體的定位手段，神經外科領域迅速發展。
在此之前，癲癇、帕金森、精神分裂症等多種疾病需要通過外科手術切除部分腦組織的方式加以治療。1890年Horsley醫生針對運動障礙的患者在椎體系統部位展開了皮質消融技術。儘管這些手術成功消除了不正常的運動症狀，但是患者遺留了明顯的後遺症，例如肢體癱瘓。
20世紀50年代，電刺激僅用於標記大腦重要的關鍵結構，用於矯正立體定位儀的誤差。除此之外，在進行腦組織的外科切除之前，人們也需要對大腦進行長時間的信號記錄。
1960年，Chardack等人改進了第一例可以植入的心臟起搏器。於是電刺激又一次進入了醫生們的視野。
1967年Shealy發明了脊椎刺激器，為下一步電刺激治療運動和精神障礙打好了基礎。
但治療腦部疾病的方式並不總是用外科的手段，1954年，氯丙嗪的出現用於替代了一些精神疾病的外科治療手段。
（圖：左旋多巴）
（圖片來源：科研文獻）
而1968年，隨著左旋多巴的出現，使得帕金森這種疾病的外科治療手段發展也趨於停滯。左旋多巴作為口服藥物，很好地緩解了帕金森的一些症狀。人們開始認為藥物是治療神經疾病的更好方式。由於外科手段的高風險與併發症和部分實驗的倫理道德因素。1977年，美國國會通過了生物醫學和行為研究人體受試者保護法案，許多醫院對於心理疾病的外科治療手段被禁止開展。
於是電刺激治療的研究又一次陷入低谷。
隨著時間推移，功能神經外科雖說發展緩慢，考慮到病人數量稀少，手術花費高昂，以及對設備和器械具有極高的要求，腦室造影和術中電生理學等發展受到了限制，但這些領域仍舊有些許進展。
20世紀50年代，臨時植入在不同腦區的電極用於治療疼痛取得了很好的效果。
20世紀70年代早期，出現了一些關於長期深部腦刺激系統植入到丘腦治療疼痛的報導。
隨後，美敦力公司（Medtronic）於1976年在明尼阿波利斯（Minneapolis)建立了第一個神經學分部，致力於開發治療慢性疼痛的深部腦刺激設備。此外，也有其他公司將該技術用於解決植物狀態的患者。
（圖：美敦力神經外科）
（圖片來源：美敦力官網）
DBS技術的發展逐漸加速
儘管多巴胺出現替代了帕金森的部分外科治療手術，但是對於藥物難治型的患者，以及由於其他病因導致的運動震顫患者，外科手術仍然是一種可選方案。
1991年，Benabid的團隊，Blond和Siegfried的團隊，都報導了丘腦DBS對于震顫的治療，隨後的研究也發現，丘腦的DBS比起外科手術而言，更加安全有效，尤其是對於雙側丘腦切除術。
這些研究促使美敦力的Active系統在1997年獲得上市批准，用於特發性震顫以及pd震顫和丘腦進行DBS。2003年FDA批准了STN DBS和GPi DBS的人道主義器械豁免，批准用於丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）和蒼白球（globus pallidus internus，GPi）的DBS治療和緩解帕金森引發的症狀。
人們逐漸意識到，左旋多巴再也不是曾經的靈丹妙藥了。隨著病情進展，左旋多巴誘發的運動紊亂以及更頻繁的用藥引起的運動不穩定，讓患者們對於DBS的需求逐漸增加。
2009年，FDA批准用於原發性廣泛性和節段性肌張力障礙以及強迫症，目前，深部腦刺激也已成功應用於治療妥瑞症候群、抑鬱症和癲癇，也有使用DBS治療頭痛、疼痛、植物人狀態、成癮、肥胖、痴呆和中風康復的病例報告。
DBS的治療設備
DBS治療震顫的原理目前尚不完全明確，有學者認為是由於高頻電的振蕩與腦內的正常神經震蕩發生頻率交互效應，抑制了異常放電頻率的振蕩。以使得腦內其他的電信號得以正常整合與傳播。
類似於心臟起搏器，DBS設備包括需要植入到顱內的電極和導線部分，還有要植入到皮下的脈衝發生器部分。
（圖：Kinetra IPG (Medtronic Inc.) 美敦力公司的雙電極刺激器）
（圖：美敦力的Medtronic 3387 DBS電極末端）
通過立體定位器，醫生將微電機插入腦內的相應核團區域，用脈衝電信號刺激目標區域，抑制該區域的不正常放電。從而消除患者的震顫症狀。
（圖：醫生用程控儀）
（圖：病人用程控儀）
國內外DBS研究概況
從現在的植入水平和數量而言，全國形成了以北京、上海、西安、長沙、成都和瀋陽的六大中心，在北京，天壇醫院和宣武醫院是全國開展此類手術最早的醫院之一，在上海，瑞金醫院和長海醫院也久負盛名。其次，西安的唐都醫院，瀋陽的瀋陽軍區總醫院、成都的華西醫院也是西北地區、西南地區和東北地區開展DBS手術最好的醫院，而在中南地區，開展DBS手術最好的醫院則是湘雅醫院。
（圖：天壇醫院新院區）
（圖片來源：醫院官網）
首都醫科大學天壇醫院功能神經外科是該領域的領先團隊，自1998年開展DBS以來，每年能完成五百多例DBS手術，此外還通過DBS用於治療多種神經疾病，已達到國內外先進水平，2020年12月8日，由神經調控技術國家工程實驗室研發的「方向腦深部電刺激系統」，由解放軍總醫院海南醫院和首都醫科大學附屬北京天壇醫院聯合開展臨床試驗，此為國內首例方向腦深部電刺激系統成功實現臨床植入。此外還有中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)神經外科主任牛朝詩教授團隊正在這個領域開展聯合研究，深入探討腦深部核團的功能分區和基於此的智能手術導航系統，並有望在未來取得實質性突破。
不過，即便如此，與接受心臟起搏器治療的患者類似，接受深部腦刺激設備植入的患者在術後的生活當中，仍有一些限制。尤其是不能接受某些治療，例如鈷60的放射治療，部分超聲波診斷和治療。對與射頻信號相關的設備使用也受到限制，也需要避免強電場和磁場設備的幹擾。
此外，目前的電極大多是由鉑和氧化銥作為材料的，因此刺激器在核磁共振檢查中會產生金屬偽影和熱量，會影響醫生觀察和使患者產生不適，而且金屬電極會隨著植入時間的增加會產生退化現象。因此，為了提高微電極的核磁共振檢查兼容性和植入設備的長期性，聖地牙哥州立大學工程師和德國KIT的研究人員在2019年合作開發了一種玻璃碳材料的電極來替代金屬電極。這種電極與金屬電極不同，不會被核磁設備所磁化，也不會刺激患者的大腦。新的材料可以延長植入時間和穩定植入效果，在將來是DBS設備中具有極高的價值。
總之，近年來對於可穿戴醫療設備電源的改進等等技術發展，也預示著未來的DBS刺激系統更安全更輕便，逐漸會解決這類問題。對於這部分的材料研發和技術進展，必然也會推動該領域的發展。未來隨著材料科學的不斷進步，控制理論和神經科學基礎研究的不斷深入，對於深部腦刺激設備的改進和升級也逐漸加速。上下遊企業的進展會促進該領域新產品和新技術的公關改進。
生產企業
目前國內外致力於DBS設備的生產廠商有很多，其中最早的美敦力屬於DBS設備的開拓者，與隨後的雅培和波士頓科學，出現大企業三足鼎立的市場格局。但值得注意的是除此之外國外還有一些新興上下遊廠商和研發團隊的加入，例如Cadence Neuroscience和Rune Labs等。
國內具有代表性的公司有北京品馳醫療，上海神奕醫療，北京軒承科貿，杭州承諾醫療科技，開封市學國生物，蘇州景昱醫療，廣州邁普再生醫學，樂普醫學，常州瑞神安，先健科技等。
目前國內該領域競爭初起，新興公司與企業競相出現，但由於各個公司所涉及的DBS的細分領域各不相同，無法直接進行比較。因此，本文的下半部分將對DBS設備的細分業務，對現有的公司做一些詳細整理，以供該領域感興趣的研究者進行參考。
參考文獻以及圖片來源：
[1] Schwalb JM, Hamani C. The history and future of deep brain stimulation. Neurotherapeutics. 2008 Jan;5(1):3-13. doi: 10.1016/j.nurt.2007.11.003. PMID: 18164479; PMCID: PMC5084122.
[2]西京醫院神經外科：深部腦刺激授課講座資料.
編輯｜戚萬琪
排版｜Mia
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