生物醫學研究院分子細胞生物學團隊揭示ASXL1突變促進白血病發生...

ASXL1（Additional sex combs-like）與BAP1（BRCA1-associated protein 1）組成的PR-DUB蛋白複合物是一類重要的表觀遺傳調控因子，它通過催化組蛋白H2AK119ub的去單泛素化（H2AK119ub1），影響染色質凝縮狀態和調控基因轉錄。已知ASXL1在多種髓系血液腫瘤中發生突變，如骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)等，其突變往往發生在ASXL1第12個外顯子附近，導致該蛋白翻譯過程的提前終止，進而產生ASXL1缺失C端的截短型突變。近年來，已有研究相繼報導C端截短型ASXL1的突變蛋白能增強BAP1的去泛素化酶活性，影響髓系造血細胞分化（Balasubramani et al. Nat Commun. 2015）；還獲得與BET家族中最重要的功能蛋白BRD4的結合能力，影響組蛋白乙醯化水平，導致ASXL1突變細胞對BET抑制劑類抗癌藥物的敏感度增加 （Yang et al. Blood. 2018）。與眾多表觀遺傳修飾酶類似，ASXL1與BAP1均不具備識別特定DNA序列的蛋白結構域。那麼，PR-DUB蛋白複合物如何被招募到染色質上，將H2AK119ub1等表觀遺傳信息傳遞並決定靶基因轉錄，從而發揮其生物學功能？

近日，復旦大學生物醫學研究院分子細胞生物學團隊（簡稱「MCB團隊」）回答了上述部分重要科學問題，揭示了ASXL1突變促癌的新機理。7月18日，相關成果於以《腫瘤來源的ASXL1突變導致BAP1-ASXL1-FOXK1/K2轉錄網絡紊亂》（「Tumor-derived neomorphic mutations in ASXL1 impairs the BAP1-ASXL1-FOXK1/K2 transcription network」）為題在線發表於生物學綜合期刊《蛋白質與細胞》（Protein & Cell）雜誌。

該研究主要發現，由ASXL1與BAP1構成的PR-DUB蛋白複合物，通過與FOXK1和FOXK2等能識別特定DNA序列的轉錄因子結合，進而被招募到基因組特定區域（如基因啟動子等），降低該區域組蛋白H2AK119ub1水平，轉錄激活下遊靶基因，如VHL, SOCS1/2，TXNIP等抑癌基因；在血液腫瘤中，C端截短型ASXL1突變蛋白仍然結合BAP1，卻完全喪失了與FOXK1和FOXK2蛋白的結合能力，導致ASXL1突變體通過顯性負性突變效應（dominant-negative effect），顯著削弱BAP1-ASXL1-FOXK1/K2複合物的轉錄調控功能，下調系列抑癌基因的表達，進而調控葡萄糖代謝、缺氧感知、JAK-STAT等腫瘤相關信號通路，促進白血病細胞增殖、自我更新，並抑制缺氧狀態下的細胞凋亡。

腫瘤來源ASXL1突變抑制BAP1-ASXL1-FOXK1/K2轉錄調控網絡

事實上，除了FOXK1和FOXK1之外，ASXL1和BAP1還分別與眾多能識別特定DNA序列的轉錄因子結合。該工作豐富了人們對PR-DUB蛋白複合物決定下遊靶基因轉錄的科學認知，也將為深入探討ASXL1和BAP1突變如何調控腫瘤相關信號通路提供新的研究思路。

復旦大學博士夏玉坤、博士生曾伊蓉為論文共同第一作者，復旦大學生物醫學研究院研究員葉丹為通訊作者。該工作還得到了復旦大學生命科學學院教授丁琛、復旦大學生物醫學研究院副教授楊楨、中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態研究所研究員楊琛、上海交通大學醫學院教授唐玉傑的大力支持。

論文連結：https://doi.org/10.1007/s13238-020-00754-2