重磅深度:腫瘤靶向藥物——倍道而進、百舸爭流

　　報告摘要

　　投資建議：聚焦把握時代紅利的先鋒企業。對於具備較高臨床價值的本土企業研製的靶向抗癌藥物，在技術進步之外，我國還疊加藥監藥審改革、醫保支付結構優化的時代紅利。本土市場是研發投入能力、臨床與註冊能力、市場準入能力、學術推廣與銷售能力「四位一體」的綜合競爭，研發關鍵深厚、商品化能力卓越的公司有望持續受益，維持恆瑞醫藥、麗珠集團增持評級，受益標的：中國生物製藥、百濟神州、和黃中國醫藥、貝達藥業、藥明康德等。

　　巨頭爭相搶灘、時代窗口開啟。伴隨基因組學、蛋白組學、表觀遺傳學以及腫瘤免疫學等基礎科學探索不斷深入，腫瘤靶向藥物研發近年來取得突出進展，目前已上市靶向藥物達百餘種、涵蓋27種常見癌症治療。在非小細胞肺癌、白血病、乳腺癌等領域取得了重大的進展。作為新藥研發皇冠上的明珠，靶向腫瘤藥將是未來相當長時間內醫藥研發的最重要方向之一。

　　成熟靶點更新迭代、在研靶點不斷創新。按照表達部位和作用機制，我們可將靶向藥物簡單的分為表皮生長因子受體家族、血管生成因子受體家族、血小板衍生因子受體家族等。但由於腫瘤複雜的信號通路和表達，多數藥物不僅存在單一靶點，多靶點抑制劑也是重要組成部分。

　　我國已成癌症高發國家，巨大臨床需求亟待滿足。根據最新發布的《2017中國癌症報告》顯示，全世界癌症新發病例1409萬，我國佔四分之一，已經成為全球癌症的發病人次最多的國家。截止到2017年我國已經批准20餘個癌症靶向藥物上市，其中大多數為進口藥物。雖然部分產品進入醫保價格有所下降，但藥物可及性仍遠遠為滿足。靶向新藥研發不僅是企業追逐熱點，更具有極大的社會學意義。

　　現狀與未來—研發扎堆，新靶點的篩選與聯合用藥是優化方向。考慮到研發成本、成功率和國情，國內企業研發扎堆情況較為突出，EGFR、HER2等熱門靶點已有過熱苗頭。1）腫瘤的發生和發展是個多因素共同影響結果，仍有極大的新靶點和信號通路需要挖掘，差異化的研發思路也有望助力產品上市後的市場拓展。2）多靶點聯合用藥更具有理論優勢：第一，最大限度的發揮細胞殺傷效應，減少細胞毒性。第二，腫瘤細胞對某些特定治療具有內源性抗性，可以擴大殺傷效應範圍。第三，聯合用藥可以組織或者減緩新的耐藥細胞的出現。3）靶向分子耐藥性問題不斷凸顯，老靶點的迭代升級空間巨大。

　　風險提示：藥研發風險；產品降價風險；產品更新迭代風險；

　　正文

　　1.投資故事與建議

　　伴隨基因組學、蛋白組學、表觀遺傳學以及腫瘤免疫學等基礎科學探索不斷深入，腫瘤靶向藥物研發近年來取得突出進展，目前已上市靶向藥物達百餘種、涵蓋27種常見癌症治療。在非小細胞肺癌、白血病、乳腺癌等領域取得了重大的進展。作為新藥研發皇冠上的明珠，靶向腫瘤藥將是未來相當長時間內醫藥研發的最重要方向之一。

　　我國佔全世界癌症新發病例四分之一，已經成為全球癌症的發病人次最多的國家。截止到2017年我國已經批准20餘個癌症靶向藥物上市，其中大多數為進口藥物。雖然部分產品進入醫保價格有所下降，但藥物可及性仍遠遠為滿足。靶向新藥研發不僅是企業追逐熱點，更具有極大的社會學意義。

　　國內企業研發扎堆情況較為突出，熱門靶點已有過熱苗頭。新靶點的篩選與聯合用藥是優化方向:1）腫瘤的發生和發展是個多因素共同影響結果，新靶點和信號通路需要挖掘，2）多靶點聯合用藥更具有理論優勢， 3）靶向分子耐藥性問題不斷凸顯，老靶點的迭代升級空間巨大。

　　投資建議：聚焦把握時代紅利的先鋒企業。對於具備較高臨床價值的本土企業研製的靶向抗癌藥物，在技術進步之外，我國還疊加藥監藥審改革、醫保支付結構優化的時代紅利。本土市場是研發投入能力、臨床與註冊能力、市場準入能力、學術推廣與銷售能力「四位一體」的綜合競爭，研發關鍵深厚、商品化能力卓越的公司有望持續受益，維持恆瑞醫藥、麗珠集團增持評級，受益標的：中國生物製藥、百濟神州、和黃中國醫藥、貝達藥業、藥明康德等。

　　2. 腫瘤分子靶向治療—倍道而進、一日千裡

　　隨著生物醫學基礎科研的蓬勃發展，新技術的不斷湧現使得我們對於基因組、轉錄組、蛋白組學、表觀遺傳學以及腫瘤免疫學機制的認知不斷提升，促進了治療手段快速從單純依賴細胞毒性化療藥物向聯合或單獨應用腫瘤靶向治療轉化。近年來靶向藥物取得了令人振奮的成果，新靶點、新通路研究進展不斷。單靶點認知層面不斷深入也帶動了多靶點聯合、免疫調節和放化療的創新結合，克服傳統治療方案耐藥性問題。基於腫瘤分子學的新型靶向治療手段不斷發展為實現精準醫療、改善耐受性甚至治癒提供了可能。

　　2.1.時代巨變—腫瘤細胞治療進入靶向時代

　　腫瘤從突發到後續衍變，主要是遺傳和克隆化選擇的結果，是多因素、多步驟、多基因共同參與下的病發過程。其三個顯著的基本特徵為不死性、遷移性和接觸抑制喪失，其具體表現為：1）逃避增殖；2）分化調節信號指令；3）具備無限增殖的能力，逃避凋亡；4）侵襲性：新生血管生成能力。細胞周期是細胞倍增必須經過的過程，通過對其研究為腫瘤臨床診斷及治療提供了主要思路—控制腫瘤細胞失控性增殖。最近20年抗癌藥物的研發發生了一系列令人矚目的進展，其基礎是人們對於基因和表觀遺傳學認知的不斷加深，逐步認清基因和表觀遺傳變異對於調節細胞的生物化學反應過程和信號通路的重要作用。

　　回溯科研進程，第一代抗癌藥物誕生於20世紀50年代，此類藥物多是從大量化合物中篩選出來的細胞毒性分子，通過破壞腫瘤細胞的DNA、抑制DNA合成或者幹擾細胞分裂，進而抑制腫瘤的生長。例如天然產物微管抑制劑紫杉醇、經過結構修飾的環磷醯胺和異環磷醯胺等。細胞毒性藥物在治療白血病、淋巴瘤、兒童惡性腫瘤中取得了較大的進展。

　　20世紀九十年代末，藥物研發人員逐漸意識到經典細胞毒性藥物研究遇到了一定的瓶頸，難以繼續提高生存率。而這期間癌症基礎研究和大規模基因組學的發展為新型分子靶點研究打下了理論和技術基礎。1997年第一個大分子靶向藥物利妥昔單抗上市用於非霍奇金淋巴瘤的治療，2001年第一個小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市用於晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病(CML)的治療，腫瘤的治療逐步進入了靶向時代。

　　2.2. 靶向治療基礎—腫瘤細胞的信號傳導機制

　　2.2.1. 腫瘤細胞信號傳導—癌變發生通路

　　信號傳導系統—癌症激發的鑰匙。細胞癌變是多基因參與、多階段交替的極其複雜過程。而通過細胞信號通路的信號傳導是一切發生的基礎。我們將通過細胞或者胞內受體感受胞外化學信號分子的刺激，經過細胞內信號傳導系統弄轉換，進而影響細胞生物學功能的過程稱之為細胞信號傳導，此類信號傳導中信號分子組成的系統被稱之為細胞信號通路（Cell Signaling Pathways）。

　　細胞信號傳導主要分為以下步驟：1）特定細胞釋放出信息物質及配體（ligand）；2）配體經過血循環等擴散到達靶向細胞；3）與靶向細胞受體（receptor）發生特異型結合，受體對信號進行轉換進而啟動細胞內部信使系統；4）靶向細胞產生生物學效應，啟動細胞內部的增殖、分化、凋亡、遷移及新陳代謝等生物活動，完成信號傳導釋放。信號傳導出現問題，將會導致細胞對外界刺激產生不正確的反應，導致細胞病變：腫瘤細胞中，信號分子及轉錄因子的基因突變，導致信號傳導和信號轉錄發生變化，從而進一步導致抑癌基因失活，誘發癌症。此外，基因的缺失或者擴增，基因組DNA基因組蛋白編碼改變，都可以引起信號分子或者轉錄因子的過度表達或確實，最終導致腫瘤生成。對於細胞信號轉導通路失調導致細胞無限增殖認知的不斷深入，帶來的是腫瘤治療理念的重大轉變：由傳統細胞毒性藥物轉移到腫瘤細胞內部異常信號系統靶點的研究。

　　2.2.2. 細胞分子靶向治療

　　腫瘤細胞分子靶向治療，是指在腫瘤分子生物學的基礎上，以惡性腫瘤細胞的特異性分子為靶點，進行的特異性靶向治療。而隨著人們對於惡性腫瘤細胞生物學和遺傳學認知的不斷加強，使得對於癌細胞的研究從細胞生物學水平進階到分子生物學水平：癌基因、抑癌基因、細胞凋亡、腫瘤血管形成等領域研究不斷深入。大量以腫瘤的分子遺傳學改變及其在腫瘤細胞水平的表達為靶點的新型抗腫瘤藥物研發火熱—單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑等。

　　2.3. 腫瘤靶向藥物主要分類—酪氨酸激酶仍佔主流、多靶點百家爭鳴

　　受體酪氨酸氨激酶（Receptor tyrosine kinase, RTKS）最大的一類酶聯受體，目前已發現有50多種不同的RTKs家族成員，其中主要包括成纖維細胞因子受體 (Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)、表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)、血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived Growth Factor Receptor，PDGFR)、血管內皮生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)和肝細胞生長因子受體(Hepatocyte Growth Factor Receptor，HGFR)等。除此外還有其他通路靶點治療藥物，本文中我們將以靶點作用位點和機理相結合的方式介紹一下腫瘤靶向藥物研發的熱門靶點和未來趨勢。

　　3. 表皮生長因子受體（HER）家族

　　3.1. 表皮生長因子受體家族靶點機制

　　HER家族簡介：HER（human epidermal receptor，人表皮生長因子受體）家族屬於四個密切相關的I型受體酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受體之一，與多種腫瘤的發生和發展密切相關。所有HER家族受體都由一個胞外配體結構域、一個跨膜結構與和一個胞內酪氨酸激酶結構域三個部分組成。主要表達於多種上皮、間葉和神經組織內,是原癌基因C-ErbB-1的表達產物，家族主要有四個結構類似的受體分子，分別為ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。

　　作用機制：HER受體通過形成二聚體磷酸化其胞內的激酶結構域，從而啟動系列與細胞增殖相關的信號轉導通路。EGFR由胞外配體結合區、跨膜區和胞內酪氨酸激酶區三部分構成，共同參與細胞增殖、凋亡存活、腫瘤器官血管的發生和發展。主要表達於多種上皮、間葉和神經組織內。正常狀態下EGFR是單體存在，當期與相關配體，如表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子（TGF-α）等外界刺激結合後，可以進一步形成同源/異源二聚體，進一步刺激細胞內酪氨酸激酶區的活化，其酪氨酸殘基結合ATP後，二聚體發生磷酸化並激活下遊兩條主要信號通路，進而激活多種下遊信號路徑，促進細胞生長和細胞周期進程，包括促進細胞增殖、血管生成、轉移、侵襲和抑制細胞凋亡。

　　目前全球已上市17個靶向EGFR藥物，根據結合位置的不同，主要分為兩類：一類是作用於細胞內的小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）；另一類是作用於細胞外的單克隆抗體。適應症包括非小細胞型肺癌（NSCLC）、頭頸癌、結直腸癌、乳腺癌等。

　　3.2.EGFR靶向治療代表產品之-TKI抑制劑：

　　EGFR靶向治療：代表藥品包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。因其與EGFR突變體的親和能力高於野生型EGFR，且在低濃度下就可有效抑制突變EGFR，此類藥物可以通過與ATP競爭性結合EGRF小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，從而抑制ATP對其激活。

　　第一代以EGFR為靶點的代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼，它們為單靶點可逆EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼是FDA批准的第一個靶向EGFR的小分子抑制劑,主要通過抑制 EGFR磷酸化阻斷EGFR信號傳遞系統,抑制下遊的Ras通路、PI3K/Akt通路和PLC/PKC通路,從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。一代EGFR-TKI耐藥的機制多種多樣，其中約有50%發生耐藥的患者外顯子存在T790M突變，基於此耐藥突變，第二代EGFR-TKI誕生。二代EGFR-TKI能同時拮抗EGFR和其他HER家族受體，並在基礎研究中顯示出一定的抗T790M活性，主要包括拉帕替尼、阿法替尼等。拉帕替尼和阿法替尼是通過阻斷細胞內的EGFR和HER2的ATP位點,抑制腫瘤細胞的磷酸化和激活,通過EGFR和HER2的同質和異質二聚體阻斷下遊因子的應答，拉帕替尼主要用於HER2陽性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼用於NSCLC的一線治療以及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。第三代TKI特徵為對傳統敏感突變以及T790M突變高度敏感，而幾乎不抑制野生型EGFR,奧希替尼成為首個獲批的三代EGFR靶點藥物。奧希替尼高度選擇性地作用於EGFR突變，尤其是T790M突變，對野生型EGFR作用較小，所以臨床上，第三代EGFR-TKI劑量可以用到很大，有效發揮抑制耐藥突變的作用，同時不良反應較小。

　　3.2.1. 第一代EGRF-TKI抑制劑

　　厄洛替尼於2004年被美國FDA批准用於治療晚期NSCLC患者，2006年該藥進入中國市場。BR.21和TRUST研究的結果奠定了厄洛替尼二、三線治療非小細胞肺癌的地位。其中規模較大的TRUST研究共納入了52個國家的7 000多例患者，疾病控制率為69%，其中亞洲患者表現出了較好的治療獲益，疾病控制率為77%，中國大陸更高達81%。接下來有幾項重要的研究驗證了厄洛替尼作為一線治療對EGFR敏感突變患者的顯著療效和安全性。OPTIMAL研究是由中國發起的多中心III期隨機對照研究，研究發現對於攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者,與標準一線方案相比，厄洛替尼一線治療可顯著改善無進展生存。西班牙研究者的兩項研同樣顯示攜帶EGFR敏感突變的歐洲晚期NSCLC患者接受厄洛替尼一線治療其療效優化療。厄洛替尼對吉非替尼治療後進展患者的作用目前還無明確結論，2008年美國學者發表的一項入組了18例患者回顧性研究顯示，吉非替尼耐藥的患者不會從後續厄洛替尼治療獲益。而2009年中國學者報導的包含21例患者的前瞻性研究發現吉非替尼治療失敗的患者,換用厄洛替尼治療後疾病控制率為28.5% ,其中達到部分緩解的患者佔9.5% ,均為女性不吸菸腺癌患者。提示厄洛替尼是選擇性人群吉非替尼治療失敗後的一種治療。厄洛替尼與吉非替尼的不良反應類似,其最常見不良反應為皮疹和腹瀉，但是其程度和發生的頻率明顯高于吉非替尼。

　　埃克替尼是在參照吉非替尼和厄洛替尼的化學結構設計，經分子水平、細胞水平和動物水平逐級篩選出的化學小分子。是我國第一個具有自主智慧財產權的口服小分子EGFR-TKI，於2011年批准上市，對EGFR突變的NSCLC患者表現出明顯的抗瘤活性。在納入了395例患者的III期臨床試驗結果顯示，埃克替尼125 mg tid治療既往化療失敗的晚期NSCLC療效和吉非替尼250mg qd相當。與吉非替尼相比,埃克替尼在安全性方面具有較明顯的優勢。埃克替尼總的不良反應發生率為60.5% ,明顯低于吉非替尼70. 4%。

　　吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均為第一代EGFR-TKI類的小分子靶向抗癌藥，三者的核心結構類似。埃克替尼的生物活性與厄洛替尼類似，均略強于吉非替尼。一般認為吉非替尼較厄洛替尼有更好的安全性，而與吉非替尼相比，埃克替尼在安全性方面具有明顯的優勢。

　　3.2.2. 第二代EGFR-TIK：阿法替尼

　　在EGFR突變患者中，常常會出現EGFR第二個關鍵位點-T790M突變，因其患者對于吉非替尼、厄洛替尼等一代抑制劑產生耐藥性。由此第二代EGFR-TIK抑制劑得到持續的研究。

　　第二代EGFR-TIK抑制劑是不可逆的ATP競爭抑制劑，可以與EGFR的773個位點半胱氨酸共價結合，但其缺點是對於野生的EGFR在起效濃度下也表現出一定的抑制作用。因此後續第三代產品得以持續研究。

　　阿法替尼是2013年被美國FDA批准上市的藥物，是第二代EGFR-TKI的代表藥物。阿法替尼以共價鍵結合於EGFR、HER2和HER4的激酶結構域，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移,促進腫瘤細胞的凋亡。臨床研究發現，與化療相比，阿法替尼明顯延遲患者的咳嗽惡化時間、改善呼吸困難和胸痛症狀。LUX-Lung7研究對比了阿法替尼與吉非替尼對於EGFR突變的NSCLC患者初始治療臨床療效，結果顯示阿法替尼的臨床療效並沒有顯著優于吉非替尼。儘管第二代EGFR-TKIs在臨床前研究中對EGFR-T790M突變的腫瘤細胞有抑制作用，但在克服T790M突變的耐藥時仍然顯得無力，總的來說，阿法替尼與第一代相比在臨床療效和克服耐藥性方面都沒有取得令人欣喜的進步。

　　3.2.3. 第三代EGFR-TIK：奧西替尼

　　奧希替尼是全球首個第三代EGFR-TKI，其優勢在於可以高度選擇性地作用於EGFR突變，尤其是T790M突變，對野生型EGFR作用較小，所以臨床上，第三代EGFR-TKI劑量可以用到很大，有效發揮抑制耐藥突變的作用，同時不良反應較小。目前，使用第一代EGFR-TKI後發生獲得性耐藥的患者中，T790M發生突變的比例大概在60%左右。

　　AURA2實驗對奧希替尼治療過去接受EGFR-TKI治療後疾病進展的EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者進行了評估,客觀緩解率為70%,疾病控制率92%,中位PFS為9.9個月,中位緩解持續時間為11.4個月。這項研究顯示奧希替尼對EGFR T790M突變、陽性的NSCLC患者有良好的療效。AURA3實驗發現二線使用奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥後T790M突變陽性患者的中位無進展生存相比於化療可顯著提高。FLAURA試驗發現一線使用奧希替尼治療EGFR突變陽性初治患者的中，相比于吉非替尼和厄洛替尼可顯著提高中位無進展生存。另外，奧希替尼比早前上市的EGFR-TKIs導致的胃腸道毒性和皮膚毒性要更少更輕。

　　在過去的十多年，從第一代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼逐漸出現耐藥後，開發了第二代EGFR-TKIs如阿法替尼，然而其在抑制突變型EGFR的同時不可避免地抑制了野生型EGFR，且對T790M突變引起的耐藥不能解決。再到第三代EGFR-TKI-奧希替尼，發揮療效的同時能夠避開野生型EGFR減少不良反應。目前來看奧希替尼對於T790M突變陽性的NSCLC有著良好的療效。 另外目前ClovisOncology 公司也開發了第三代EGFR-TKI，中期試驗結果顯示，其對T790M突變NSCLC患者的療效顯著，目前正在進行III期臨床試驗。

　　3.3. EGFR靶點之單抗類藥物

　　3.3.1. 西妥昔單抗

　　2004年2月，西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）在美國獲批，適應症為結直腸癌，隨後又獲批頭頸癌，並於2006年在中國以結直腸癌獲批，現全球範圍內由禮來、施貴寶、德國默克分區共同銷售，中國地區由默克和勃林格殷格翰生產，中國專利於2017年到期。

　　2004年02月，基於一項多中心隨機化三期試驗，FDA批准西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）用於EGFR過表達的轉移性頭頸癌（mCRC）的治療：其單藥可用於伊立替康不耐受的mCRC，也可與伊立替康聯合用藥用於伊立替康難治性的mCRC。西妥昔單抗成為首個針對EGFR靶點的單克隆抗體。該項多中心隨機化三期試驗，是研究針對伊立替康難治性IV級結直腸腺癌患者，用西妥昔單抗單藥治療對比西妥昔單抗與伊立替康聯合用藥的療效。

　　試驗結果顯示，相比單藥治療組，聯合用藥組的總緩解率OR得到顯著性提高（22.9 vs 10.8%, P=0.007），中位TTP提高2.6個月(4.1 vs 1.5個月，P＜0.001），但是中位OS的改變未顯示出顯著性差異（P=0.48）。

　　2009年開啟病人分子病理篩選。2009年7月，基於一項三期臨床試驗，FDA修改了西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）的標籤說明，不推薦KRAS基因12、13位密碼子突變的結直腸癌使用西妥昔單抗。該項試驗旨在研究在結直腸癌患者的三線療法中，西妥昔單抗配合最佳維持療法能否提高結直腸癌OS。試驗結果表明，西妥昔單抗組的中位OS提高了1.5個月（6.1 vs 4.5個月，P=0.005），但隨後在對患者KRAS突變類型的分組分析中發現：針對KRAS野生型的患者，其中位OS提高4.7個月（9.5 vs 4.8個月，P ＜0.001）、中位PFS提高1.8個月（3.7 vs1.9個月，P ＜0.001），相比而言，KRAS突變型患者的OS與對照組並無顯著性差異。

　　2011年11月，基於一項三期多中心隨機試驗，FDA批准西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）與鉑化療和5-FU聯合用藥，作為局部復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線用藥。該試驗旨在研究在復發和轉移性頭頸鱗癌一線治療中，鉑化療和5-FU對比西妥昔單抗與鉑化療和5-FU聯合用藥的療效。

　　該項試驗結果顯示，相比標準治療組，西妥昔單抗組可將中位OS提高2.7個月（10.1 vs 7.4個月，P=0.04），中位PFS提高2.3個月（5.6 vs3.3個月, P＜0.001）。

　　2012年結直腸癌一線治療地位獲FDA批准。2012年7月，基於CRYSTAL試驗，FDA批准西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）與FOLFIRI方案聯合用藥，作為K-RAS野生型、EGFR表達的轉移性結直腸癌的一線用藥。（該實驗結果對應文章發表時間於2007年01月，Journal ofClinical Oncology）。CRYSTAL是一項開放性三期多中心隨機試驗，旨在研究在轉移性結直腸癌的一線治療中， FOLFIRI（伊立替康、5-FU、亞葉酸）方案對比西妥昔單抗與FOLFIRI聯合用藥的療效。

　　CRYSTAL試驗結果顯示，相比標準治療組，西妥昔單抗組的中位PFS提高了0.8個月（8.9 vs 8.1個月，P=0.0358），OS的分析基於838例患者，顯示無顯著性差異（HR=0.93, 95% CI [0.8, 1.1], P= 0.327)。分層研究中發現，總體PFS和OS的微小差異是受到KRAS突變型患者的影響：針對KRAS突變型患者，西妥昔單抗組的mOS反而降低，因此，KRAS突變型患者不能從西妥昔單抗療法中獲益。

　　全球市場規模略有下滑，中國市場規模總體上升。西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，愛必妥）全球銷售額雖然下降，但體量仍居EGFR靶點單抗第一。西妥昔單抗憑藉其最先上市的優勢，2014年全球銷售規模達22.98億美元，但2015年以來銷售收入開始下滑*，2016年銷售規模為16.64億美元。雖然其全球規模呈縮小趨勢，但體量仍位居EGFR靶點單抗第一，2016年全球規模為位居第二位的帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）的2倍多。

　　西妥昔單抗國內市場總體呈增長趨勢。作為EGFR靶點單抗唯一一個成功進軍中國市場的產品，雖然銷量略有波動，但西妥昔單抗總體呈增長趨勢，截止2016年，全國重點樣本醫院的銷量達到189.5百萬元。

　　3.3.2. 帕尼單抗

　　2005年7月，帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）獲FDA快速審評資格後，於2006年9月針對結直腸癌適應症獲批上市，是第一個上市的針對EGFR靶點的全人源單抗。由安進和Abgenix共同研發，之後安進將Abgenix收購，現由安進和武田共同銷售。

　　2014年結直腸癌一線治療地位獲FDA批准。2014年5月，基於PRIME三期試驗，FDA批准帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）與FOLFOX方案聯合用藥，作為KRAS野生型（外顯子2在12、13位點突變）的轉移性結直腸癌一線用藥。PRIME是一項多中心隨機三期臨床試驗，旨在研究在轉移性結直腸癌的一線治療中，FOLFOX方案對比帕尼單抗與FOLFOX聯合用藥的療效。

　　PRIME試驗結果顯示，KRAS野生型患者能顯著從帕尼單抗聯合FOLFOX4化療方案中獲益：帕尼單抗組的中位PFS提高了1.4個月(10.0 vs 8.6個月，P=0.01)，中位OS提高了4.2個月 (23.9 vs19.7個月，P=0.17)，客觀緩解率也得到顯著提高(57%vs 48%, P=0.02)。

　　2017年06月，基於一項隨機化三期試驗，FDA批准帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）用於RAS野生型的轉移性結直腸癌（即KRAS和NRAS均為野生型）：可單藥用於在接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康的化療期間或之後出現的病情進展。該項多中心隨機化三期試驗，是研究對於KRAS第二外顯子野生型的結直腸癌患者，用帕尼單抗結合最佳支持治療對比單獨最佳支持治療的療效。同時對患者RAS基因突變情況進行了檢測，並對該亞組的生存情況進行了分析。

　　試驗結果顯示，對於KRAS野生型患者，單獨給予最佳支持治療，帕尼單抗聯合最佳支持治療能夠顯著提高中位OS（10.0 vs 7.4，P=0.0096）和中位PFS（3.6 vs 1.7,P

　　2017年06月，基於對PRIME試驗中RAS野生型亞組的回顧性分析，FDA批准帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）用於RAS野生型的轉移性結直腸癌（即KRAS和NRAS均為野生型）：其與FOLFOX化療方案聯用為一線治療。

　　全球市場規模穩步上升。帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix，維克替比）全球銷售規模穩步上升。帕尼單抗於2006年獲FDA批准結直腸癌適應症，2014年，FDA批准其為RAS野生型結直腸癌一線用藥，該年同比增長高達16.89%，截至2016年，帕尼單抗全球規模達7.83億美元，位居EGFR靶點單抗第二位。

　　3.3.3. 尼妥珠單抗

　　2008年6月，尼妥珠單抗（Nimotuzumab，泰欣生）在中國上市，適用於與放療聯合治療EGFR陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，是國內首個獲批的用於鼻咽癌的靶向藥物。

　　全球多地以頭頸癌和膠質瘤適應症獲批。尼妥珠單抗（Nimotuzumab，泰欣生）是由中國與古巴合資公司百泰生物和古巴分子免疫學中心共同研發，在全球多個國家以不同適應症獲批，同時，在美國FDA被認定為胰腺癌孤兒藥和膠質瘤孤兒藥，在歐洲EMA被認定為膠質瘤孤兒藥胰腺癌孤兒藥，目前尼妥珠單抗在美國和歐盟均未上市。

　　2008年6月，原CFDA批准尼妥珠單抗（Nimotuzumab，泰欣生）與放療聯合，用於治療EGFR陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。國內一項多中心二期臨床試驗，研究在晚期鼻咽鱗癌患者中，將尼妥珠單抗聯合放療對比單純放療，觀察療效。

　　尼妥珠單抗聯合放療組，提高了三年總生存率，而未提高毒性反應。頭頸部腫瘤放療常見的急性不良反應是照射部位的組織損傷，尼妥珠單抗並未增加放療的毒副作用，與尼妥珠單抗有關的毒副作用包括發熱(4.3%)、血壓下降(2.9%)、皮疹(1.4%)、頭暈 (2.9%)，且未出現Ⅳ級不良反應。

　　鼻咽癌是惡性程度較高的頭頸部腫瘤，其有兩個流行病學特徵：

　　① 地區差異明顯：全球約80%的鼻咽癌發生在中國，發病率呈南高北低的態勢，高發地為廣東、福建、珠三角地區。

　　② 男性患病率高：患病率男：女 = 2~3 : 1

　　尼妥珠單抗未上市時，放療為鼻咽癌的主要治療方式。由於鼻咽癌發病部位的特殊性，手術極易損傷周圍重要組織器官，而鼻咽癌又多發生頸部淋巴結轉移和遠處轉移，手術不易清除乾淨，因此其主要治療手法為放射治療。隨後，同期放化療（放療加順鉑）成為鼻咽癌標準治療方案。鼻咽癌患者生存的主要威脅來自於癌細胞的遠端轉移，化療的加入可有效控制細胞侵襲轉移，該方案可以將患者的5年OS提高到80%，局部控制率高達90%，然而相比單獨放療，同期放化療副作用較大，急性反應增加、重度後期損傷嚴重（聽力下降/中耳炎）。

　　靶向治療聯合化療能為患者減輕患者毒副作用。研究發現，鼻咽癌中EGFR過表達率高達60%，且高表達EGFR者預後較差。西妥昔單抗特異性結合EGFR靶點，聯合放療能更高效的殺死腫瘤。但是由於西妥昔單抗為人鼠嵌合抗體, 即使預防性使用組織胺受體拮抗劑, 仍可能發生嚴重過敏反應(3%), 表現為蕁麻疹、呼吸困難、低血壓和心跳驟停。

　　尼妥珠單抗聯合放療成為晚期鼻咽癌患者新選擇。相比西妥昔單抗，尼妥珠單抗為人源化單抗，人體排異作用較小，作用機理與西妥昔單抗類似，成為一個既能保證療效又可降低毒副作用的選擇。

　　國內銷量較為穩定。與西妥昔單抗差距不大。尼妥珠單抗2008年上市後，已成為國內治療鼻咽癌的核心產品，2016年在重點樣本醫院銷量達164.34百萬元,整體市場增長較為平穩。

　　3.4. 表皮生長因子受體II（HER2）

　　HER2（表皮生長因子受體2，C-ErbB-2）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，屬於表皮生長因子受體家族的重要成員，其基因編碼位於人染色體17q21，同樣也包含三個不同的功能區：細胞外區、跨膜區域和細胞內區。HER2基因的過度表達可以導致細胞過度增殖和表型惡化轉化。研究發現有30%的乳腺癌患者HER2基因過度表達，20-30%的原發性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴增過度表達。今年來HER2靶點設計一直是腫瘤藥物研發的熱門。

　　3.4.1. 曲妥珠單抗

　　曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin, 赫賽汀）是羅氏公司研發的一種作用於人類表皮生長因子受體II（HER2）的單克隆抗體，主要用於治療某些HER-2陽性乳腺癌癌。赫賽汀於1998年作為單獨治療腫瘤過量表達HER2蛋白基因，接受過一個或多個化療方案的轉移乳腺癌患者，以及與紫杉醇聯合治療未接受過化療的轉移性乳腺癌，獲得FDA批准，2002年獲得原CFDA批准國內上市。

　　第一個上市的HER2靶向藥物。通過兩項獨立的聯合化療方案對照試驗和單獨治療方案對照試驗，赫賽汀被證明對轉移性乳腺癌有治療效用，從而得到FDA批准成為第一個上市的HER2靶向藥物。一項多中心、隨機對照實驗，將469名沒有接受過化療的轉移性乳腺癌患者隨機分為兩組，一組使用化療聯合赫賽汀治療方案，一組化療和安慰劑治療方案，主要重點是腫瘤進展時間。實驗結果顯示，接受赫賽汀組的中位腫瘤進展時間是7.2個月，相比較於未接受赫賽汀組的4.5個月延長了2.7個月，p

　　全球市場穩步提升，中國市場快速擴容。曲妥珠單抗一直位居全球乳腺癌治療領域藥物銷量榜首，2017年銷售額達到了75億美元，是全球前十大暢銷藥物。赫賽汀在國內的市場持續擴容，2017年PDB國內樣本醫院銷售額8.9億元，預計終端實際銷售額已經達到25億元。2017年赫賽汀通過降價65%進入新版醫保目錄，作為乳腺癌和胃癌一線治療方案，我們預計在醫保的推動下，其市場放量將進入加速期。

　　赫賽汀美國專利將於2019年6月到期，目前國內共有16家企業的相關研發進入臨床階段，其中三生製藥的類似物已經申報上市申請，後續復宏漢霖、海正藥業、百奧泰均已經進入臨床III期，整體研發競爭較為激烈，預計2019年國產類似於有望實現上市。

　　3.4.2. 帕妥珠單抗

　　第一個HER2受體二聚化抑制劑。帕妥珠單抗（Pertuzumab）是羅氏公司2012年推出的作用於人類表皮生長因子受體II（HER-2）的單克隆抗體，因為其結合HER2受體阻滯HER2與其它HER受體雜二聚，從而減緩腫瘤生長，被稱為HER2二聚化抑制劑，主要用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。

　　帕妥珠單抗於2012年6月，獲得FDA批准，與赫賽汀和紫杉醇聯用於治療HER-2陽性，乳腺癌已經擴散到身體不同部位的且沒有接受過HER-2或化療方案治療的患者。2017年12月FDA加速批准了帕妥珠單抗與赫賽汀和化療的三聯療法作為HER-2陽性、有高復發風險的早期乳腺癌患者的術後輔助療法。2018年1月在中國申請上市，由CDE承辦受理。

　　通過一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，帕妥珠單抗聯合赫賽汀與紫杉醇的治療方案被證明顯著提高了轉移性乳腺癌中位無進展生存期，從而得到FDA批准成為第一個上市的HER二聚化抑制劑。該實驗，將808名HER-2陽性轉移性乳腺癌患者隨機分為兩組，一組使用安慰劑聯合赫賽汀與紫杉醇治療方案，一組帕妥珠單抗聯合赫賽汀與紫杉醇治療方案，主要終點是無進展生存時間。實驗結果顯示，接受帕妥珠單抗組的中位無進展生存時間是18.5個月，相比較於未接受帕妥珠單抗組的12.4個月延長了6.1個月，HR=0.62，p

　　帕妥珠單抗與赫賽汀和化療的三聯療法作為早期乳腺癌的術後輔助療法。通過一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗和單獨治療方案對照試驗，帕妥珠單抗聯合赫賽汀與化療治療方案被證明顯著降低了早期乳腺癌術後轉移率，從而該治療方案得到FDA批准成為早期乳腺癌術後輔助療法。該實驗，將4804名早期HER-2陽性乳腺癌患者隨機分為兩組，一組使用帕妥珠單抗聯合赫賽汀與化療的治療方案，一組帕妥珠單抗聯合赫賽汀與化療治療方案，主要終點是無侵襲性疾病生存期，即術後無復發的時間。實驗結果顯示，接受帕妥珠單抗組的3年無侵襲性疾病生存率是94.1%，高於未接受帕妥珠單抗組的93.2%，HR=0.82，p

　　全球市場快速擴容，中國進入審批流程。帕妥珠單抗自上市以來一直處於高速增長的趨勢，並且於2017年跨入20億美元。2017年產品獲得FDA加速批准聯合赫賽汀與化療的早期乳腺癌術後輔助療法，使得其適應症得到了進一步擴充，目前已經成為乳腺癌全療程可選藥物，市場規模有望保持高速增長。2018年1月CDE承辦受理了帕妥珠單抗在中國申請上市的許可，並獲得了優先審批資格，有望在年底上市。

　　3.4.3. 拉帕替尼

　　EGFR和HER2雙重抑制劑。拉帕替尼（Lapatinib）由GSK研發推出的一種EGFR和HER2雙重絡氨酸激酶抑制劑，主要用於治療一線HER2治療方案失敗後的治療。拉帕替尼於2007年獲得FDA批准與卡培他濱聯用於治療一線治療失敗後的HER-2陽性的晚期或轉移性乳腺癌患者。2013年5月由原CFDA批准國內上市。

　　治療一線治療失敗後的晚期或轉移性乳腺癌。通過一項多中心、雙盲、對照的III期臨床試驗，拉帕替尼聯合卡培他汀的治療方案被證明顯著延長了晚期或轉移性乳腺癌中位腫瘤進展時間，從而得到FDA批准上市。該實驗，將399名接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的HER-2陽性晚期或轉移性乳腺癌患者隨機分為兩組，一組使用拉帕替尼聯卡培他汀治療方案，一組只是用卡培他汀的治療方案，主要終點是腫瘤進展時間。實驗結果顯示，接受拉帕替尼組的中位腫瘤進展時間是27.1周，相比較於未接受拉帕替尼組的18.6周延長了8.5個周，HR=0.57，p

　　一線藥物市場穩定，中國市場高速增長。拉帕替尼作為對一線治療藥物赫賽汀耐受後的一線治療方案，一直具有不錯的市場份額，其與來曲唑聯用治療激素受體陽性、HER2陰性絕經後乳腺癌患者獲得批准後，市場份額也有所提升。2017年經過談判以降價40%為代價進入最新納入了醫保目錄，後續有望迎來加速發展。

　　3.4.4. 吡咯替尼

　　國產創新，療效顯著。吡咯替尼是恆瑞醫藥自主研發的EGFR/HER2靶向小分子，適用於治療HER2陽性、經蒽環類和紫杉類藥物治療失敗且復發/轉移後，既往未接受或接受過曲妥珠單抗的晚期或轉移性乳腺癌患者。吡咯替尼II期開展了與GSK拉帕替尼「頭對頭」的臨床試驗效果驚豔。吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約21%。吡咯替尼組的中位無進展生存期為18.1個月，拉帕替尼組的中位無進展生存期為7.0個月。吡咯替尼組的中位無進展生存期比拉帕替尼組顯著延長，同時相比下，患者的疾病進展或死亡的風險下降了63.7%，療效顯著改善的同時，耐受性良好。

　　口服赫賽汀，恆瑞有望成贏家。吡咯替尼於2018年8月獲原CFDA有條件批准上市，從遞交上市申請到正式獲批僅歷時10個月，是我國首個基於II期臨床研究獲得有條件批准上市的實體瘤新藥。目前吡咯替尼美國臨床II期處於積極籌備階段，未來很有可能成為best-in-class的國產代表。

　　4. 腫瘤血管生成靶向抑制劑

　　20世紀60年代，Judah Folkman首次提出了腫瘤生長同時需要伴有脈管系統生長的全新概念：腫瘤自身細胞釋放的相關刺激因子，能夠誘導腫瘤周圍血管的生成。以此理論為基礎，越來越多的抗血管生成靶向藥物不斷問世。而抗血管生成藥物由於其特異性好、劑量小、療效高和不易耐藥等特點，已經成為腫瘤靶向研發的絕對熱門領域。

　　血管生成是腫瘤發展惡化的基礎。腫瘤的發生和發展是一個多因素、多步驟、多基因共同參與的綜合病變過程，維持腫瘤細胞的進化與死亡比例是影響腫瘤生長速度的重要因素。當腫瘤從早期進一步發展的時候，構建自身血管營養體系成為限制其生長的核心因素。這一時期，腫瘤細胞通過分泌血管生成調節因子，來促進腫瘤自身血管的生成，為其提供生長和發展必須的營養和氧氣，並在腫瘤細胞浸潤、生長和轉移中起到關鍵作用。

　　4.1. 腫瘤血管生成藥物的靶點機制

　　腫瘤細胞血管生成原理：維持腫瘤細胞生長的基礎是充足的營養物質，而運輸營養物質的媒介即是腫瘤血管。在腫瘤細胞發生早期，腫瘤細胞可以通過組織滲透維持生長。但當其直徑超過1-2mm之後，必須構建提供自身營養的血管系統。腫瘤細胞通過分泌血管生成調節分子如VEGF促進其自組織血管生成，刺激內皮細胞活化、分泌血管生成所需要的其他因子如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，並為腫瘤細胞提供營養支撐。自從20世紀70年代Folkman提出腫瘤生長依賴於新生血管，並發現了血管生成抑素（angioatatin）和內皮抑素（endostatin）後，把向腫瘤新生血管抑制劑研究取得長足的發展。以貝伐珠單抗（avastin）為代表的腫瘤新生血管抑制劑受到了廣泛的認可和進一步的研究。

　　腫瘤細胞血管生成藥物機制：當簡單的組織滲透已經無法滿足腫瘤細胞生長所需氧氣和營養物質的時候，細胞內各類促血管生成因子如VEGF等表達上調，進而刺激內皮細胞發生活化，分泌血管生成所需的其他因子如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，降解基底膜和細胞外基質，這一時期內皮細胞呈現游離狀態，後續向刺激因子遷移，在刺激因子的作用下增殖，開始形成血管雛形，重新排列組合成條索狀，並刺激成纖維細胞分泌細胞外基質，形成新的血管。

　　從腫瘤血管生成基質中我們可以發現，腫瘤血管的發生和發展需要一系列的信號通路傳導、多因素共同完成。針對其信號轉導的各環節發生因子研發的抑制劑，都可以不同程度的阻礙腫瘤血管新生，進而抑制實體腫瘤的生長。如抑制血管內表皮生長因子的VEGF單抗Avastin和小分子藥物舒尼替尼、索拉菲尼，MMP抑制劑Marimastat等。

　　腫瘤血管類藥物分類：腫瘤血管相關調節因素可以分為促血管生成分子和抑制腫瘤血管生成分子，兩種分子的動態平衡構成了血管生成的動態平衡系統。

　　誘導血管生成因子：在腫瘤血管生成的過程中，多種生長因子參與調解，其中主要有：血管內皮生長因子家族（vascular endothelial growth factor，VEGF），成纖維細胞生長因子家族（fibroblast growth factor, FGF）血小板衍生生長因子家族（plateletderived growth factor, PDGF）、血管生成素（angiopoietin），促紅細胞生成素、基質金屬蛋白酶（MMP）、胰島素樣生長因子（IGF）等，其中最為重要且研究最為深入的是VEGF家族。

　　抑制腫瘤血管生成分子：主要分為直接抑制劑和間接抑制劑，前者直接靶向新生血管內皮細胞，我們稱之為內源性血管生長抑制劑，其中主要包括血管抑制素（angiostatin），內皮抑素（endostatin），抑制蛋白（arrestin）,血管能抑制素（canstatin）和腫瘤抑制素（tumstatin）,後者通過抑制腫瘤細胞或者阻斷血管生成誘導劑的表達或者活性發揮作用，包括靶向癌基因的靶向用藥，例如EGFR-TKI，傳統的化療藥物等。

　　上述兩種機制構成了靶向腫瘤血管生成藥物的靶點基礎，我們按照其藥物類型可以分為單克隆抗體藥物和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其中單抗類藥物多為單靶點藥物，TKI多為多靶點藥物。但目前雖然相關研究進展較快，仍不可避免的出現部分耐藥和毒性問題，相關機制的深入研究仍存在較大機遇。

　　4.2. 血管內皮生長因子家族—腫瘤血管生成的主要通路

　　血管內皮生長因子家族（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異型的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成作用。血管內皮生長因子有5種不同的亞型，根據胺基酸的數目命名為：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165為VEGF主要存在形式。血管內皮生長因子是最為重要的促血管生成因子，在許多血管生成因子中起著中心調控機制，也是目前研發最為深入的腫瘤血管生成抑制原理。以2004年貝伐珠單抗在結直腸腫瘤適應症的獲批，相關研究迅速發展。

　　VEGFR作用機制：當實體腫瘤處於低氧、低pH和高壓力環境中時，腫瘤細胞可表達和分泌VEGF-1和VEGF-2（fms樣酪氨酸激酶受體和含插入區的激酶受體），VEGF受體通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，酪氨酸激酶發生磷酸化，通過介導血管通透性增加、內皮細胞增殖、游離及穩定的信號通路活化，誘導內皮細胞增加表達各種組織因子、尿激酶、組織血漿酶原激活劑和基質金屬蛋白酶，參與心血管的生成。

　　4.2.1. 貝伐單抗：首個抗血管生成抑制劑

　　貝伐單抗（Bevacizumab, Avastin, 安維汀）是美國基因泰克公司（2009年被羅氏全額收購）研發的一種人源化IgG1，通過與人血管內皮生長因子（VEGF）結合併阻斷其生物活性從而抑制腫瘤組織內產生新的血管。2004年2月26日，成為FDA批准的第一個抑制腫瘤血管生成的藥。2010年2月獲得中國原CFDA批准上市。核心專利於2019年到期。

　　首個抑制腫瘤血管生成藥物。基於一項雙盲、活性對照、III期臨床研究的結果，貝伐單抗得以於2004年2月在在美國獲批與5-氟尿嘧啶聯用於轉移性結直腸癌的一線治療，也成為FDA批准的第一個抑制腫瘤血管生成的藥物。該試驗用於評價既往沒有接受過治療的轉移性結直腸癌患者分別使用IFL加貝伐單抗（每兩周每公斤體重5mg）和IFL加安慰劑的差異。實驗結果顯示相比較安慰劑組，貝伐單抗組的中位生存期從15.6月延長到20.3月，增長了4.7個月（HR=0.66,P

　　非鱗狀非小細胞肺癌一線治療地位獲FDA批准。2006年11月，基於一個三期隨機多中心隨機試驗，FDA批准貝伐單抗，作為非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療地位。該項隨機、活性對照、III期多中心臨床試驗旨在研究復發、晚期或轉移非鱗狀NSCLC患者接受貝伐單抗+紫杉醇和卡鉑對比紫杉醇和卡鉑的差異。

　　實驗結果顯示相比較對照組，貝伐單抗組的中位生存期從10.3個月延長到12.3個月，增長了2個月（HR=0.80,P=0.013），同時基於未獨立驗證的研究者評估，貝伐單抗組擁有更長的PFS。所以貝伐單抗被證明可以用於NSCLS的治療，獲得了FDA一級治療的批准。

　　全球市場規模有所下滑，中國市場規模高速增長。羅氏的阿柏西普作為FDA批准的第一個抗血管生成抑制劑，同時在多個癌種都有不錯的臨床效益，其中，在轉移性結直腸癌領域同時擁有FDA批准的一線和二線的治療方案資質，在NSCLC領域也有一線治療資質，同時還在膠質母細胞瘤、卵巢癌等領域具有效益。所以該藥自長期以來一直是臨床規模第二大的腫瘤藥。在2010年中國上市以來，樣本醫院銷售額已突破4億元，五年CAGR達到了15.2%，並在2017版醫保目錄調整中，該藥劑的價格降低了60%，將對該藥的可及性有大幅度提升。

　　但該藥的核心專利將於2017和2019年到期，並且在結直腸癌領域會受到西妥昔單抗、帕尼單抗等新藥的衝擊，同時2010年年底FDA發布黑框警告，因為該藥會導致胃腸道穿孔和手術傷口癒合併發症、出血等不良反應，也使其在臨床使用中收到了限制。市場規模可能會有下滑。

　　4.2.2. 康柏西普：劃時代國產重磅VEGF抑制劑

　　康柏西普（Conbercept）是康弘生物研發的，用中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的具有VEGF1和VEGF2兩個結合位點的重組融合蛋白，可以有效抑制新生血管生成。康柏西普眼用注射液於2013年12月獲得原CFDA批准作為治療溼性年齡相關性新生血管黃斑病變用藥上市。2016年10月獲得FDA批准直接進入WAMD III期臨床實驗。

　　2018年2月10日，在第15屆美國「血管新生、滲出和變性」年會上，上海市第一人民醫院孫濤教授受邀展示了康柏西普眼用注射液在治療糖尿病黃斑水腫的上的最新研究成果。在一項多中心、隨機、雙盲、III期臨床試驗中，251例糖尿病黃斑水腫患者被隨機分入兩組，分別採用康柏西普注射和雷射光凝治療兩組方案。12個月的觀察結果顯示，康柏西普注射組患者視力有顯著的提高，相對比雷射組患者並無明顯改善。該結果使得康柏西普眼用注射液在治療糖尿病黃斑水腫的藥效和安全性得以驗證。

　　中國市場規模增長強勁，有望在美國分享百億級市場。康柏西普眼用注射液自從上市以來銷量便不斷攀升，四年CAGR達到73.2%，並在2016年擁有了整個年齡相關性黃斑病變市場份額的32.73%，衝擊了雷珠單抗的市場。並且其新適應症糖尿病黃斑水腫的臨床實驗已經到了三期，一旦獲得批准，將會擁有更大的市場份額。同時其在FDA獲得跳過I期II期臨床的許可，III期臨床也有了成果，很有希望在美國獲批上市，從而分享數百億美元的新市場。但是美國的阿柏西普今年獲得了原CFDA的批准，作為治療糖尿病黃斑水腫的用藥在國內上市，將先一步搶佔市場，從而對康柏西普產生一定的衝擊。

　　4.2.3. 阿柏西普：再生緣公司研發的VEGF靶向藥物，兩種商品分別用於眼科疾病和轉移性結直腸癌

　　阿柏西普（Aflibercept）是美國再生緣公司研發的一種人源化IgG1，通過與人血管內皮生長因子（VEGF）結合併阻斷其生物活性從而抑制新的血管的產生。其擁有兩個產品，商品名分別為艾力雅（Eylea）和Zaltrap，其中艾力雅由拜耳公司研發銷售，Zaltrap由賽諾菲公司研發銷售。

　　Zaltrap於2012年3月8日，獲得FDA批准作為治療轉移性結直腸癌用藥上市。具體為與5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康聯用，治療對奧沙利鉑化療方案有抗性或奧沙利鉑化療方案後癌症惡化的病人。

　　艾力雅2011年獲得FDA批准，作為治療年齡相關性新生血管黃斑病變用藥上市。基於兩項隨機、多中心、活性控制、雙盲III期臨床研究的結果，艾力雅得以於2011年11月18日，獲得FDA批准作為治療年齡相關性新生血管黃斑病變用藥上市。

　　該試驗將2412名被試患者分如兩個不同的研究（VIEW1和VIEW2），兩組實驗的患者分別在不同時間用以不同劑量的艾力雅和雷尼珠單抗，從而比較差異。VIEW1和VIEW2兩項實驗的結果都顯示艾力雅治療組的視覺變化情況與雷尼珠單抗治療組幾乎沒有差異，從而證明了艾力雅對於年齡相關性黃斑病變有治療作用，獲得了FDA上市批准。

　　2012年Zaltrap獲FDA批准作為治療轉移性結直腸癌用藥上市。通過一項雙盲、隨機、安慰劑對照實驗，Zaltrap於2012年3月8日，獲得FDA批准作為治療轉移性結直腸癌用藥上市。該項III期臨床試驗旨在對奧沙利鉑化療方案有抗性或六個月內奧沙利鉑化療方案後癌症惡化的轉移性直腸癌患者接受Zaltrap加5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康和安慰劑加5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康的差異。

　　實驗結果顯示相比較對照組，Zaltrap組的中位生存期從12.06個月延長到13.5個月，增長了1個月（HR=0.817,P=0.032），同時基於未獨立驗證的研究者評估，Zaltrap組擁有更長的PFS。所以Zaltrap聯合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康被證明可以用於轉移性結直腸癌的治療，獲得了FDA的批准。

　　全球市場快速擴容，中國市場高速增長。艾力雅自上市以來，全球市場規模不斷增加，近四年CAGR達到21.1%，並且據EvaluatePhrama預測，2018年全球銷售額可能達到65億美元，成為全世界第四大長效藥物。而艾力雅也在2018年2月獲得原CFDA的上市批准，並且與6月在福建完成首例注射。據統計中國有超過1億人患有糖尿病，而糖尿病性黃斑水腫的發病率達到7.6%，而艾力雅作為原CFDA目前唯一批准的治療糖尿病性黃斑水腫的VEGF靶向藥物，有較好的市場前景。但國產康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫申請已經納入優先審評，成功後將對阿柏西普的市場規模有一定衝擊。

　　Zaltrap作為針對奧沙利鉑化療方案有抗性或奧沙利鉑化療方案後癌症惡化的患者的藥物，之前已被香港首次引進。因為不是主要治療方案，市場規模一直在8千萬美元附近波動。

　　4.2.4. 阿帕替尼：小分子VEGF抑制劑

　　阿帕替尼是恆瑞公司10年研發的晚期胃癌抗血管生成靶向藥物，是一種新型口服靶向VEGFR2細胞內ATP結合位點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。一項應用阿帕替尼作為三線方案用於晚期胃癌和胃食管結合部腫瘤的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗發現口服阿帕替尼組，與對照組相比中位生存時間及無進展生存時間均延長。基於此III期臨床試驗結果，2014年10月中國食品藥物監督局批准阿帕替尼用於二線或以上治療失敗的晚期胃癌患者。阿帕替尼是全球第一個在消化系統的腫瘤治療中被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，特別是治療二線化療失敗的晚期胃癌。

　　2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報導，阿帕替尼Ⅱ期臨床研究數據證實，二線治療晚期肝癌患者有效，這表明阿帕替尼確實能大大延長患者的生存時間，能延長疾病進展時間。目前阿帕替尼治療肝癌的適應證還未上市，現在國內上市的是進口藥物索拉菲尼。與索拉非尼相比，阿帕替尼與其作用機制相似，但在劑量、療效和價格方面更具優勢，我國大部分患者能夠承受。對於不適用索拉非尼的肝癌患者，建議採用阿帕替尼進行靶向治療，能夠在臨床上更多的獲益。

　　4.2.5. 索拉菲尼：小分子VEGF抑制劑

　　索拉非尼全球首個新型多靶點抗腫瘤藥物，2005年由德國拜耳推出上市。索拉菲尼具有雙重的抗腫瘤作用，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長，可同時作用於腫瘤細胞和腫瘤血管，臨床前研究顯示,索拉非尼對消化道腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌、腎細胞癌等具有廣泛的抗腫瘤活性。

　　2005年12月，經FDA批准作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。在應用索拉菲尼治療晚期腎癌的III期隨機臨床研究中，903例接受過一次系統治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機分為兩組，一組接受索拉非尼，另一組接受安慰劑治療。結果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，無進展生存天數分別為172天和85天。2007年11月，FDA準索拉菲尼用於治療不能切除的肝細胞癌，從此為肝癌患者提供了一個有效的系統治療選擇。在III期臨床研究中,納入602例晚期肝細胞癌患者，隨機分為索拉非尼或安慰劑對照組，兩組完全緩解。率分別為43%和32%，中位生存時間分別為10.7個月和7.9個月。2009年8月，原CFDA批准甲苯磺酸索拉非尼片正式進入中國肝癌治療市場，用於不能手術的晚期肝癌患者治療。

　　近期，另有和記黃埔自主研製、具有完全智慧財產權的國產口服靶向藥呋喹替尼膠囊(愛優特)，通過優先審評獲準上市。作為喹唑啉類小分子血管生成抑制劑，呋喹替尼適用於既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌患者。

　　同期，日本衛材侖伐替尼膠囊（樂衛瑪）獲中國藥監局批准，用於治療此前未接受過系統治療的不可切除的肝細胞癌治療。侖伐替尼III期臨床對比索拉非尼在總生存期方面達到了非劣效，在無進展生存期、疾病進展時間TTP和客觀緩解率方面顯著優於索拉非尼，已進入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌診療指南》一線用藥。

　　4.3.成纖維細胞生長因子家族（FGF）

　　FGF家族也屬於受體激酶家族，它包括由四種密切相關的基因所編碼的四種受體亞型(FGFR-1，2，3 和4)及一些異構分子，它們通過與18種不同的成纖維細胞生長因子(FGF)形成三元複合物，進而引發一系列的信號傳導途徑，參與調節生物體內的生理過程。主要分布於胞內、胞膜及胞外基質，可以在多種細胞中表達，宏能具有多樣性，可促進內皮細胞的有絲分裂、趨化性和遷移，刺激內皮細胞生產膠原酶降解基底膜，誘導來源於中胚層和神經外胚層細胞的增殖和分化，參與調解生物體內的生理過程，如胚胎發育、傷口癒合和血管生成。

　　索拉菲尼：甲苯磺酸索拉非尼由拜耳和Onyx聯合研發，研發代碼BAY 43-9006，於2005年12月20日首次獲得美國FDA批准上市，此後於2006年7月19日獲得EMA批准上市，於2008年1月25日獲得日本PMDA批准上市，並由拜耳上市銷售，商品名確定為Nexavar。索菲拉尼是一種激酶抑制劑，能夠同時抑制多種存在於腫瘤細胞並參與腫瘤細胞信號轉導、血管生成和細胞凋亡的胞內激酶(c-CRAF，BRAF和突變型BRAF)和細胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3及PDGFR-β)。該藥適用於治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發或轉移性、漸進性、分化型並且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌等。Sorafenib是Raf-1抑制劑，對Raf-1，B-Raf和VEGFR2的IC50分別為6 nM，22 nM和90 nM。

　　舒尼替尼：蘋果酸舒尼替尼由Pfizer研發並生產，首先於2006年1月26日獲得美國FDA批准上市，之後分別於2006年7月19日及2008年4月16日獲得EMA及PMDA批准，由輝瑞上市銷售，商品名確定為Sutent。舒尼替尼是多靶點受體酪氨酸激酶(RTKs)小分子抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長和轉移的多重作用。該藥物用於治療胃腸道間質瘤(GIST)，晚期腎細胞癌(RCC)和胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)。Sunitinib對PDGFRβ及VEGFR2的IC50值分別為2nM及80nM。

　　FGFR家族未來發展展望：以FGFR為靶點的小分子藥物的開發吸引了大量藥物化學工作者的關注，並持續推動著該靶點作用機制及臨床應用研究的快速發展，為當今熱門的精準醫療和個性化治療方案的確定提供堅實的理論保證。雖然FGFR抑制劑正在蓬勃的發展，但仍面臨著許多的挑戰。第二代FGFR抑制劑單一抑制作用的特點，雖然減少了第一代多靶點RTKs抑制劑產生的噁心、無力、心血管等方面的不良反應，但正是由於其單一作用可能會引起突變耐藥的現象，且這方面的報導正越來越多。怎樣能夠突破這些耐藥限制的研究將成為下一階段FGFR抑制劑研究的重點，比如可否通過聯合用藥，選擇不同作用靶點的藥物聯合FGFR抑制劑達到延緩或阻斷耐藥產生的策略；或研製出具有不同作用機制的「第三代」FGFR抑制劑等。另外，在受試患者的招募、不同類型的腫瘤病例對FGFR信號通路是否具有依賴性、如何克服抑制劑類藥物毒性所導致的的劑量限制性，以及深入了解腫瘤細胞對FGFR抑制劑類藥物產生抗藥性的分子機制等，都是該領域藥物開發所面臨的的巨大挑戰，也是未來對FGFR抑制劑類藥物研發和關注的重點。

　　4.4. 其他腫瘤血管因子

　　除以上兩類血管生成因子藥物外，目前發現的影響血管生成的因子至少還有數十種之多，例如研究較為深入的基質金屬蛋白酶抑制劑、血管生成素、血小板衍生生長因子、肝細胞生長因子受體、TNF、血管抑素、內皮抑素、血小板因子、血小板反應蛋白等。隨著研究的不斷深入，多種細胞因子如G蛋白偶聯受體等均被發現具有血管調控作用。

　　4.5. 腫瘤血管生成藥物展望

　　腫瘤血管抑制劑通過抑制腫瘤血管生成間接控制腫瘤細胞的生長和轉移，為腫瘤治療，特別是晚期惡性腫瘤的治療提供了切實有效的治療手段。由於其特異性好、劑量小、療效高和不易耐藥等特點，已經成為腫瘤靶向研發的絕對熱門領域。相關靶點藥物，如血管生成因子抑制劑、基質金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑、阻斷血管生成因子信號通路的酪氨酸激酶抑制劑等，獲得了較大的研發進展。但在臨床研究中，仍存在一些需要解決的問題：

　　一：生物標記物。評估抗血管生成療效的一大阻礙就是缺乏可靠的生物標記物。

　　二，耐藥性。腫瘤細胞對於VEGF信號通路抑制劑的耐藥性主要有以下幾個方面：1）功能的可替代性，如VEGF2C、VEGF2D等。2）其他因子高表達，如白細胞介素、血管生成素等，仍可促進腫瘤血管生成。3）血管內皮細胞遺傳性狀可能發生突變帶來的耐藥性。

　　三：其他藥物作用機理。目前抗血管生成聯合傳統治療癌症的具體作用機制尚不明確，抗血管生成藥物在未抑制腫瘤生長的情況下仍然顯著的提高了存活率的作用機制尚不明確。

　　四，不良反應。相比於傳統放化療，VEGF信號通路抑制劑不良反應發生率大為降低，但仍有一些不良反應值得關注如貧血、疼痛、腹瀉等。也有研究表明有患者在使用Avastin後，生理性VEGF功能被破壞，進而引發腎小球血栓性微血管病。

　　腫瘤血管生成是一個複雜立體，多因素相互作用的結果，除了目前研發較為火熱的VEGF等通路外，仍有許多其他相關因素等待科研工作者不斷的研究攻克，包括尋找預測性生物標誌物，與其他靶向藥物和不同抗血管生成藥物的聯用和序貫治療。

　　5. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

　　蛋白酪氨酸激酶屬於研究較為成熟的靶點機制，其信號傳導與腫瘤的發生發展關係極為密切，是最為重要的靶向腫瘤藥物研發方向之一。

　　目前科學界認為人類基因組中1%的基因編碼蛋白激酶中，大約有90%以上為酪氨酸激酶，是家族最為龐大的靶向蛋白酶受體。蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinase，PTK）可以催化多種蛋白質酪氨酸磷酸化,通過信號轉導途調節細胞生長、增殖和分化。研究表明約有50%的原癌基因和癌基因產物具有PTK活性，PTK的異常表達會引起細胞增殖的異常，最終導致腫瘤的發生。另外，PTK的異常表達也與腫瘤的侵襲，轉移和化療耐藥相關。因此，近年來以PTK為靶點的藥物研發進展迅速,約有80%的PTK被作為藥物靶點開發,此類藥物即為酪氨酸激酶抑制劑-TKI。

　　與傳統化療藥相比，替尼類藥物在臨床應用中呈現療效顯著且副作用小等特點。傳統化療藥物是細胞毒性藥物，在殺死腫瘤細胞的同時，對人體正常細胞尤其是增殖較快的細胞如骨髓造血細胞和胃黏膜上皮細胞等造成一定的損傷，所以副作用較大。而替尼類藥物是小分子抑制劑,能夠滲透過細胞膜，並靶向腫瘤細胞和周圍內皮和血管激酶受體的特定部位，從而阻斷細胞增殖信號傳導途徑，靶向性強，因此副作用小。並且與大分子單克隆抗體藥物注射劑相比，小分子TKIs可製成口服製劑，服用方便。

　　受體型酪氨酸激酶：受體性酪氨酸激酶許多都與腫瘤的形成相關,目前已經發現的受體酪氨酸激酶有58種,是目前發現的最大的酶聯受體。受體酪氨酸激酶本身具有酪氨酸蛋白激酶活性,配體與受體結合後,通過受體本身和底物蛋白酪氨酸殘基的磷酸化及由此而引發的PI3K, RAS等信號通路的激活調節細胞的生長、分化及代謝。主要包括表皮生長因子受體（EGFR）,血小板衍化生長因子受體(PDGFR),血管內皮生長因子受體（VEGFR）和胰島素受體家族（InsR）等。它們通常具有一個細胞外結構域、一個跨膜區以及一個細胞內激酶域.癌症臨床研究表明,這些受體及其配體與很多腫瘤都有重要聯繫,很多癌症出現了相關生長因子的過量表達,導致過量的酪氨酸磷酸化信號傳入細胞。相應以受體型酪氨酸激酶為靶點靶向藥物有很多，如針對非小細胞肺癌EGFR通路的吉非替尼和厄洛替尼。

　　非受體型酪氨酸激酶:非受體型酪氨酸激酶不含有胞外結構。該類受體本身不具有酪氨酸激酶活性,但其胞質側含有蛋白酪氨酸激酶活性的位點,一般於跨膜受體在胞膜內側結合,當受體與配體結合後,可結合併激活,從而啟動細胞內信號轉導。主要包括ABL激酶，JAK激酶家族，SRC激酶家族等。相應的藥物如伊馬替尼以ABL激酶為靶點，盧索替尼以JAK家族為靶點。

　　當前通過小分子酪氨酸激酶抑制劑來抑制腫瘤信號通路中關鍵的酪氨酸激酶靶點治療，已經成為目前臨床中極為重要的治療手段。因為腫瘤發生和發展機理極其複雜，現實研究中發現並不是每個腫瘤都能發現或者存在單一驅動基因，而單一靶點藥物也比較容易出現耐藥問題。同時研究還發現，許多腫瘤在信號網絡上存在的「Cross-Talks」機制，使得單一通路的抑制不能完全阻斷腫瘤的生長，因此通過抑制多個酪氨酸激酶來阻斷腫瘤細胞的信號傳導，可以取得更好的臨床效果。

　　6. 其他靶點治療藥物—日新月異、百舸爭流

　　除以上介紹的靶點外，還有一些細胞信號轉導中的重要靶點，其信號轉導途徑也非常重要，例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等，近年來隨著研究的不斷深入，此類靶點在腫瘤發生、發展和轉移中的重要作用也被不斷認知，其在多種發病機制及病理生理過程中、甚至人類行為反應和認知方面發揮重要作用。根據其在細胞增殖、分化和凋亡過程中的信號傳導機制、通過研究發現的新藥。

　　6.1. BCR-ABL抑制劑

　　BCR-ABL抑制劑機理簡介：人體ABL基因位於9號染色體長臂，擁有12個外顯因子，BCR基因位於22號染色體長臂，擁有23個外顯子基因。9號染色體和22號染色體發生未知交換時形成費城染色體，形成BCR-ABL融合基因，並編碼形成BCR-ABL融合蛋白，此類融合蛋白具有三中國典型的臨床突變，分別為P185，P210、P230異構體，P185一般發生於急性淋巴細胞白血病（ALL），P210經常發生於慢性髓細胞性白血病（CML），且具有增強酪氨酸激酶火星，改變細胞多種蛋白酪氨酸磷酸化水平和細胞微絲機動蛋白的功能。P230和慢性中性粒細胞白血病有緊密聯繫。

　　BCR-ABL融合蛋白是一種組成型活化的細胞質酪氨酸激酶,在正常細胞中並無表達。然而在病變細胞中其產物可磷酸化並活化一系列下遊底物,主要針對酪氨酸激酶，使慢性粒細胞白血病（CML）的粒細胞無限增生,是治療慢性髓細胞性白血病的藥物靶點。2001年，第一個BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市，開闢了癌症治療的新篇章。第二代BCR-ABL抑制劑達沙替尼和尼羅替尼分別於2006年和2007年上市。

　　三代BCR-ABL抑制劑的發展：

　　有95%以上的CML患者存在BCR-ABL融合基因，而BCR-ABL在正常細胞中不存在,所以,BCR-ABL是腫瘤治療的理想靶標。伊馬替尼是首個BCR-ABL蛋白激酶抑制劑,同時也是FDA歷史上批准的第一個小分子抑制劑。伊馬替尼能顯著特異性抑制ABL、PDGFR和KIT受體,作為ATP競爭性抑制劑,阻滯酪氨酸激酶的磷酸化,抑制BCR-ABL表達,從而阻止腫瘤細胞的增殖和分化。現今伊馬替尼主要用於治療慢性粒細胞性白血病和胃腸間質瘤。然而伴隨著長期使用, 15%患者出現了因BCR-ABL點突變而產生的耐藥性。在伊馬替尼耐藥機制中,以BCR-ABL點突變最為常見,超過90%耐藥患者出現點突變。

　　為了克服耐藥問題,第二代BCR-ABL抑制劑應運而生,包括尼羅替尼和達沙替尼,它們對於BCR-ABL的野生型及絕大多數突變型都有著超越伊馬替尼的抑制作用。尼羅替尼對表達BCR-ABL耐伊馬替尼的細胞和耐伊馬替尼患者的原始細胞有活性，但不能克服BCR-ABL T315I突變。達沙替尼是多靶點的口服激酶抑制劑,它對於BCR-ABL激酶和Src家族激酶均有抑制作用。它在納摩爾濃度下不僅可抑制BCR-ABL,而且幾乎可抑制所有的除T315I以外的突變體。

　　T315I突變是由位於abl基因第6號外顯子的第315位蘇氨酸(Thr)被異亮氨酸(Ile)替代。突變發生後,消除了抑制劑與激酶高親和力結合所需要的氫鍵,並在空間上阻礙藥物與ATP結合位點的結合,從而產生耐藥。以普納替尼為代表的第三代BCR-ABL激酶抑制劑，該藥物對VEGFR、PDGFR、SFK、C-kit、FLT3以及SRC 等激酶亦有抑制活性，雖然該藥已經可以抑制T315I突變型,但其選擇性卻不盡如人意,在對各類突變型BCR-ABL激酶抑制效果提升的同時,由於其作用的靶點也相對較多,從而導致了更多的不良反應。

　　6.1.1. 第一代BCR-ABL-TKI：伊馬替尼

　　伊馬替尼是第一個人工合成的靶向抗癌藥物，於2001年在美國獲準上市，作為首個針對BCR-ABL的TKI，迅速成為治療CML的一線藥物。伊馬替尼能使初診CML患者獲得較高的血液學、細胞遺傳學及分子生物學緩解率，延緩疾病的進展，並具有良好的耐受性，明顯提高患者的生活和生存質量。在一個III期隨機臨床試驗中，給予CML慢性期患者伊馬替尼每日400 mg，所獲得的完全遺傳學緩解比幹擾素和低劑量阿糖胞苷組高5倍以上。研究表明，伊馬替尼可以隨著伊馬替尼廣泛應用於臨床，部分患者在服藥過程中失去了對於伊馬替尼的有效反應或出現疾病進展。一旦出現耐藥,可以根據患者的耐受性、激酶區點突等分析，加大藥物劑量，加用或改用其他化療藥物，或者改用第二代TKI，或者進行異基因造血幹細胞移植。多項多中心臨床研究已證實，第二代TKI治療伊馬替尼耐藥患者具有良好的療效。目前獲準上市的第二代TKIs包括尼洛替尼和達沙替尼。

　　6.1.2. 第二代BCR-ABL-TKI—尼洛替尼、達沙替尼

　　尼洛替尼是一種新型的以氨基嘧啶為基礎的伊馬替尼的衍生物，能選擇性抑制P210酪氨酸激酶的活性。ENESTnd研究對比尼洛替尼和伊馬替尼的療效表明，尼洛替尼組在12個月、24個月的完全細胞學緩解率分別為80%和87%，而伊馬替尼組12個月、24個月的完全細胞學緩解率分別為65%和77%，尼洛替尼療效顯著優於伊馬替尼。多項I/II期臨床試驗證明該藥對伊馬替尼耐藥的各期CML、患者的完全血液學緩解和完全細胞學緩解率分別為11%~80%和8%~22%。尼洛替尼對於伊馬替尼耐藥的CML患者療效顯著,能明顯延長疾病進展時間,且患者具有很好的耐受性。因此,尼洛替尼於2010年6月被美國FDA正式批准為CML的一線治療用藥。雖然尼洛替尼對大多數伊馬替尼耐藥的突變有效，但不能抑制T315I突變及Src家族激酶。

　　達沙替尼是一個BCR-ABL酪氨酸激酶和Src家族激酶的雙向激酶抑制劑，其中Src激酶家族參與了BCR-ABL介導的發病機制，並且激活非BCR-ABL激酶依賴的耐藥途徑。與伊馬替尼不同的是，達沙替尼與活化和非活化形式的P210蛋白均能結合，因此能夠克服許多ABL激酶區點突變導致的耐藥。臨床前的體外實驗顯示，其作用約為伊馬替尼的300倍以 上。且能克服除T315I突變以外的21種突變。START-C項目評估了288例伊馬替尼耐藥患者接受達沙替尼的療效，在15個月的中期隨訪中完全血液學緩解和完全分子學緩解率分別為87%和56%，疾病無進展生存率為90%。對於許多伊馬替尼耐藥的患者，達沙替尼可以作為一種二線治療藥物。

　　6.1.3. 第三代 TKIs-普納替尼，伯舒替尼

　　如前所述，第二代TKIs尼洛替尼和達沙替尼的耐藥與BCR-ABL激酶區點突變有關，尤其不能克服T315I突變導致的耐藥。第三代TKIs競爭結合ATP底物，其對BCR-ABL激酶的抑制作用不受激酶區結構或活化形式的影響，因此能夠逆轉T315I所致的耐藥。普納替尼為第三代廣譜BCR-ABL抑制劑,能夠抑制所有突變的BCR-ABL和T315I耐藥突變。因普納替尼療效持久，美國FDA通過優先審批批准其上市銷售。但距離普納替尼加速審批還不到一年的時間，鑑於與普納替尼相關的「危機生命的血栓和血管重度狹窄」風險，FDA已經要求暫停其銷售和推廣，這也是首個被撤市的小分子激酶抑制劑類抗腫瘤藥。

　　伯舒替尼為多靶點TKI抑制劑，能同時抑制BCR-ABL和scr，lyn家族激酶。 2017年12月，FDA加速批准波伯舒替尼治療新診斷、慢性期CML，此次批准基於隨機、開放、多中心試驗結果。入組487名患者隨機分入bosutinib組和伊馬替尼組，治療12個月後主要分子學緩解為，伯舒替尼組為47.2%，伊馬替尼組為36.9%。但是伯舒替尼仍沒有克服T315I耐藥問題。

　　目前研究者們對普納替尼進行結構改造，設計成了GZD824，HG-7-85-01，AT9283在內的多個化合物，其中AT9283體外實驗顯示T315I突變不能影響它的抑制活性，臨床研究顯示AT9283且具有良好的安全性和耐受性，但仍需進一步的臨床試驗進行驗證。

　　綜上所述，伊馬替尼可以使CML患者獲得良好的細胞遺傳學甚至分子生物學緩解，但仍有部分患者出現耐藥。第二代 TKIs尼洛替尼及達沙替尼作用較伊馬替尼更強。對於伊馬替尼耐藥的患者，尼洛替尼及達沙替尼是一種有效的治療選擇，但三者都不能克服T315I突變導致的耐藥。

　　6.2. mTOR藥物—絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑

　　mTOR（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種非典型絲/蘇氨酸蛋白激酶，是磷酸醯肌醇相關激酶蛋白家族（phosphoinositide 3-kinase(PI3K)-related protein kinases family）的重要成員，mTOR與生長失調，體內平衡被破壞導致疾病的發生密切相關：包括癌症、代謝疾病和衰老等。TOR能夠使得細胞感受到周圍營養、能量信號，並根據細胞環境的營養條件作出相應的調節來調節細胞的生長和分裂，在多細胞生物中，TOR負責中央控制生物的成長和體內的平衡。mTOR信號控制著細胞和組織的年齡。

　　mTOR信號通路：mTOR以兩種不同形態的催化亞基存在，分別為mTORC1和mTORC2，進而參與細胞基因的轉錄、蛋白質翻譯、核糖體生物合成以及細胞凋亡等過程。因此，抑制mTOR通路可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉錄，從而抑制癌症的發生和發展。

　　6.2.1. 依維莫司

　　依維莫司（Everolimus，RAD-001）是諾華公司研發上市的一種新型口服mTOR抑制劑，為西羅莫司（Sirolimus/雷帕黴素）的衍生物，通過靶向抑制mTOR的活性，在免疫抑制、抗腫瘤、抗病毒以及血管保護等方面發揮作用。

　　2003年依維莫司於瑞典上市，主要用於預防腎移植和心臟移植手術之後的排斥反應，2010年FDA批准依維莫司上市用於腫瘤治療，2013年原CFDA批准期用於治療既往接受舒尼替尼或者索拉菲尼治療失敗的晚期腎細胞癌患者。

　　6.2.2. 坦羅莫司

　　坦羅莫司（Temsirolimus）：是一種具有抗腫瘤活性的mTOR特異型抑制劑，是西羅莫司C42位丙酸酯類衍生物，期親水性增強下，生物活性較原有西羅莫司大幅度提高。該產品最早由惠氏製藥研發上市，2007年FDA批准用於治療難治性晚期腎細胞癌一線用藥，商品名torisel，同年歐洲腫瘤醫學會（EMEA）批准上市。

　　6.3. c-MET藥物—幹細胞生長因子受體抑制劑

　　c-MET—肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor, HGFR），是由c-MET原癌基因編碼的蛋白產物，具有酪氨酸激酶活性。可以參與到多種癌基因產物和蛋白的生物活性中，調控細胞信息傳導、細胞骨架重拍等，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。而實際研究中發現，c-MET參與了多種腫瘤發生和發展的多度表達和基因擴增。

　　該靶點基因位於染色體7q31，是MET基因編碼產生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，其編碼的蛋白產物HGFR是一種單鏈異質二聚體，通過二硫鍵結合，胞外區域包含三個結構單元：semaphorin結構域、MET相關序列和免疫球蛋白樣結構域。胞內區為三個結構單元：一個包含絲氨酸殘基（Ser975）和酪氨酸殘基（Tyr1003）的膜旁區域，負責一直MET激酶活性並且降解他們的受體。一個具有酪氨酸激酶活性的酪氨酸激酶催化結構域（Y1234和Y1235），一個由兩個酪氨酸殘基的C端調控區。

　　c-MET信號傳導機制：c-MET受體二聚化後酪氨酸結構域將發生磷酸化，這與酪氨酸激酶抑制劑的原理類似，磷酸化的酪氨酸結構將會激活，主要表達於上皮細胞。例如PI3K-AKT信號通路，Ras-MAPK激酶瀑布效應和STAT通路信號，進一步促進細胞的增殖和分化，腫瘤細胞的血管生成及轉移。當HGF和HGFR過度表達時，通過配體依賴性機制，產生異常c-MET信號通路活化，從而使得細胞在腫瘤侵襲過程中對於HGF的刺激更加敏感。進一步激活下遊眾多信號通路，如PI3K-AKT信號通路，Ras-MAPK激酶瀑布效應和STAT通路信號。從而產生細胞增殖、遷移、血管生成等系列傳導。而c-MET下遊通路的激活，也是造成EGFR抑制劑原發和獲得性能耐藥的主要原因之一。

　　代表產品：卡博替尼（Cabozantinib）由美國Exelixis生物製藥公司研發。主要以與前列腺癌增長與擴散有關的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點，抑制腫瘤的轉移和血管生成。用於不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）的治療，對於c-MET高表達的抑制和有效率上表現極其優秀。

　　6.4.RAS藥物—腎素-血管緊張素系統抑制劑

　　RAS（腎素-血管緊張素系統）。在細胞信號傳導中發揮重要作用的小G蛋白。參與了RAF-MEK-ERK這條調節通路的傳導。RAS受上遊信號的的激活後磷酸化下遊蛋白而產生一系列的級聯反應。RAF被RAS激活後激活下遊的MEK，MEK進而激活ERK，活化的ERK進入細胞核，磷酸化特定基因上的特定位點，調控轉錄。這一途徑在細胞增殖，細胞調亡，細胞分化、癌變等方面起著重要的作用。研究表明約30%的人類惡性腫瘤與Ras基因突變有關。在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄的激酶，從而調節細胞的增生與分化，其與腫瘤細胞的生存，增值，遷移，擴散，血管生成均有關係

　　RAS信號通路機制：在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄(transcription)的激酶(kinase)，從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變(point mutation)通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常的增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均有發現有Ras點突變的現象，諸如：胰腺癌(90%)、結腸癌（50%）、肺癌（30%）、甲狀腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、某些類型的白血病（leukemia）。Ras的活性取決於此蛋白是否能順利的由細胞核生成並鑲嵌至細胞膜上，這一過程需要一系列的轉譯後修飾作用(post-translational modification)，包括：(1) 在Ras蛋白質的羧基端(carboxyl-terminal)高度保留的CAAX motif中之半胱氨酸(cysteine)進行蛋白質異戊二醯化(protein prenylation)；(2)以蛋白質酵素移除CAAX motif中之AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)以及脂肪酸修飾作用(palmitoylation)等。而蛋白質脂肪酸轉移酵素參與Ras轉譯後修飾作用的第一步驟，亦即蛋白質異戊二醯化，安卓健即扮演此一酵素之抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的

　　6.5. BTK藥物—布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑

　　BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）基因位於X染色體上，包含19個外顯子，其編碼蛋白屬於非受體酪氨酸Tec家族。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵酪氨酸激酶，BCR信號通路的異常激活於CLL及多種B細胞腫瘤，如瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）發病密切相關。

　　BTK信號通路機制：穩定狀態下，BTK主要存在於細胞質中，在BCR（B細胞受體）作用下，BTK轉移到質膜上，通過Src激酶家族（SFK）的磷酸化作用被激活，從而激活下遊信號通路。

　　針對TKI靶點，目前全球共上市兩個藥物分別是Pharmacyclics/強生共同開發的依魯替尼、Acerta Pharma/阿斯利康開發的Acalabrutinib。

　　依魯替尼：強生研發BTK抑制劑

　　依魯替尼（Ibrutinib, Imbruvica，伊布替尼）是Pharmacyclics公司研發並被美國強生公司收購的一種小分子BTK抑制劑，可以與BTK活性位點上的半胱氨酸殘基選擇性地共價結合，不可逆地抑制BTK活性，從而有效組織腫瘤從B細胞遷移至適宜腫瘤生長的淋巴組織，減少B細胞惡性增值並誘導細胞的凋亡。

　　依魯替尼於2013年11月，獲得FDA突破性藥物通道批准（為該通道第二個新藥），與用於治療套細胞淋巴瘤（MCL）。2014年7月又獲得FDA批准治療慢性淋巴細胞白病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。2018年1月獲得原CFDA批准在中國上市。

　　依魯替尼2013年獲得FDA突破性藥物通道批准，用於治療MCL通過一項多中心、開放、單臂II期臨床試驗，依魯替尼治療方案被證明對MCL具有療效，從而得到FDA突破性藥物通道批准上市。（該試驗結果對應文章發表於2013年新英格蘭雜誌）。該實驗，讓111名接受治療的MCL患者使用依魯替尼直至死亡或出現不可接受的毒性，實驗主要終點是總體緩解率。實驗結果顯示，接受依魯替尼治療後的總緩解率是65.8%，該結果證明了依魯替尼具有對MCL的治療效果，從而獲得了上市批准。

　　依魯替尼2014年獲得FDA批准，用於治療CLL和SLL。通過一項多中心的III期臨床試驗，依魯替尼被證明顯著延長了CLL和SLL患者的中位無進展生存時間，從而得到FDA批准該。將391名CLL和SLL患者隨機分為兩組，一組使用依魯替尼，一組使用奧法木單抗，主要終點是無進展生存時間。實驗結果顯示，接受依魯替尼組的中位無進展生存時間是9.4個月，相比較於奧伐木單抗組的8.1個月延長了1.3個月，HR=0.22，p

　　全球市場規模保持高速上升，中國市場前景可觀。依魯替尼自通過突破性藥物通道批准以來，全球市場規模自上市來快速上升。而其在獲得治療MCL、CLL和SLL的批准後，又連續獲得3個適應症的許可，現已經獲得了四個突破性藥物認定，是CLL和SLL治療的一線方案。其市場規模不斷擴大，並且保持了極高的增速，未來五年全球年銷量峰值預測可達60億美元（Evaluate pharma預測）。

　　依魯替尼在今年1月獲準進入中國市場，作為我國CLL，SLL治療方案的重要補充，對比現有治療手段具有更好療效，預期可以取得不錯的市場份額。但是孟加拉碧康公司已向全球發售其仿製藥，售價不到其四分之一。

　　6.6. ALK藥物—間變性淋巴瘤激酶抑制劑抑制劑

　　ALK（間變性淋巴瘤激酶)是一種可逆型的酪氨酸激酶，最早發現於間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）的一個亞型中，並且後續在多種惡性腫瘤相繼中發現了ALK上的染色體重排：例如非小細胞肺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和炎症性肌纖維母細胞瘤（IMT），成為較為熱門的靶點研究方向。

　　ALK融合基因信號傳導機制：ALK基因的重排及與其他基因的融合造成ALK基因變異。其中棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因是最常見類型。EML4的5』端與ALK的3』端融合形成的EML4-ALK通過融合形成EML4-ALK融合蛋白，進一步導致下遊信號傳導通路PI3K/Akt、STAT3/5、Ras/Rsf/Mek、PLC-γ/PIP2發生過度激活及基因表達。ALK抑制劑藥物能夠抑制細胞內的磷酸化，阻斷下遊信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡。

　　目前已經有4個ALK抑制劑獲批用於非小細胞肺癌的治療，分別為輝瑞的克唑替尼（一代），羅氏的艾樂替尼（二代），諾華的色瑞替尼（二代）和武田的布吉替尼（二代）。

　　克唑替尼是FDA批准的第一個ALK抑制劑, 用於治療ALK陽性局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。除對於ALK有抑制作用外,克唑替尼也是c-Met和Ros1酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑。臨床適用於ALK陽性的局部晚期或轉移的NSCLC。繼克唑替尼之後, 2014年,FDA審批通過了第二個ALK抑制劑色瑞替尼。色瑞替尼主要用於對克唑替尼不耐受的ALK陽性並轉移性的非小肺癌二線治療，其針對ALK的L1196M、G1269A和I1171T等突變都有比較好的臨床療效。

　　7. 靶向藥物發展與展望—雄關漫道，前途光明

　　靶向藥物的成功發展高度依賴於基礎醫學技術的不斷進步，包括遺傳學、基因組學、生物信息學、細胞和分子生物學、結構生物學、腫瘤生物學、藥理藥代等。而我們也欣喜的看到，隨著靶點信號通路研究的深入、基礎藥學研究技術的進步，靶向藥物的發展突飛猛進，產品創新不斷升級。

　　7.1. 國內現狀回顧：研發立項存在扎堆現象

　　對創新研發風險的考慮使得國內靶點研究扎堆現象突出。1990-2000年進入臨床的抗癌藥物成功率只有5%，而其他疾病新藥研發的成功率高達11%。後來受益於FDA優先審評以及孤兒藥的快速審評，到2006年研發成功率提升到8%。數據統計2000-2009年新型抗癌藥物的研發周期為6.9年，僅低於中樞神經藥物。尤其是藥物研發推進到II期與III期過渡階段失敗率非常高。目前國內靶向藥物研發扎堆集中在激酶抑制劑等熱門靶點，其中EGFR、VEGFR、HER2等熱門靶點集中申報較多，而Raf、MEK、JAK等今年來國外熱門靶點則研究較少，機制創新及新靶點探索不足。

　　每一次研發的進步都是方法學的進步。根據統計顯示，1990年早期，新藥研發失敗的主要原因集中於較差的藥代動力學以及有限的生物活性。隨著人們開始運用吸收、分步、代謝和排洩（ADME）來進行預測分析和研究應用後，2000年臨床失敗率從40%下降到了10%。隨著科研人員對於靶點和信號傳導通路基礎研究的積累和基因組序列時代的到來，靶向藥物的臨床研發成功率也在提升，例如我們熟悉的酪氨酸激酶抑制劑已成成為國內最為火熱的研究方向之一。近年來隨著一系列技術應用的重大突破，例如應用高通量基因組學的方法發現新靶點、識別分子生物標誌、生物和化學信息學統計方法進展，都極大的提高了研發進度和研發成功率。但新的問題仍然不斷出現，臨床藥效缺失（51%）和毒性（19%）仍然是二期研發中失敗的主要方向。

　　7.2. 未來發展方向展望

　　伴隨著科研工作人員的研究方向從原來的尋找細胞毒性藥物，到對分子靶向藥物的探究，諸多靶向藥物不斷問世，極大的提高了患者的生存周期和生活質量，但癌症是一個極其複雜的系統性疾病，許多障礙需要克服。例如克隆異質性和生物化學反饋迴路引起的耐藥性等問題。

　　7.2.1. 聯合用藥—正在逐漸成為主流治療手段的發展方向

　　儘管有關腫瘤增殖和侵襲信號傳導通路的研究不斷進展，但許多腫瘤細胞均具有冗餘的備用通路，因此容易導致對主要通路抑制藥物出現適應性。單一靶點容易出現療效欠佳的原因有以下幾種可能：第一，由於突變或遺傳事件影響藥物本身靶點進而產生耐藥性。第二，出現可以繞過受抑激酶靶點而激活下遊蛋白的其他畸變。三，不同層次的遺傳改變活化冗餘的異常信號通路。

　　雖然目前多種多靶點抑制劑得到了很好的研究和發展，通過針對集中或者全部蛋白激酶進行篩選，獲得可以獨特抑制數種激酶的抑制劑如索拉菲尼，但多個純正靶點聯合用藥貌似更具有理論優勢：第一，聯合應用沒有劑量限制交叉毒性的藥物，可以最大限度的發揮細胞殺傷效應，減少細胞毒性。第二，腫瘤細胞對某些特定治療具有內源性抗性，聯合應用單一靶點藥物可以擴大殺傷效應範圍。第三，聯合用藥可以組織或者減緩新的耐藥細胞的出現。

　　尤其是近些年，隨著免疫治療的興起，PD-1/PD-L1與靶向藥物聯合用藥的嘗試層出不窮，有利於發揮腫瘤殺傷上的互補作用，克服I/O應答率不足的問題。國際藥企先後開展了PD-1/PD-L1與IDO抑制劑、VEGFR抑制劑、BRAF抑制劑、CD122R激動劑等靶向藥物聯合用藥，取得了積極的臨床進展；本土創新藥企恆瑞醫藥亦開展了多個PD-1單抗聯合靶向藥臨床研究，尤其是在聯合抗VEGF領域快速追趕國際同行的進度。

　　7.2.2. 小分子靶向藥物研發重回熱點，前景廣闊大有可為

　　與大眾認知不同，儘管目前大分子生物藥在現有已上市超級重磅品種中佔據主流，然而近些年FDA批准的小分子藥物新藥上市申請（NDA）數量，大幅超越生物製品上市許可申請（BLA）數目，小分子藥物漸入收穫高峰期。

　　此外，上一輪小分子研發熱點集中在激酶為主要靶點的替尼類藥物，有相當大的局限性。近些年，隨著基礎科學和藥物研發領域的進步，靶向G蛋白、靶向組蛋白、靶向DNA、靶向RNA等的研發漸入佳境，在靶點上提供了更廣闊的可能，引發新一輪的小分子藥物研發熱潮。

　　7.2.3. 新技術手段重塑創新靶點的篩選與研發流程

　　癌症發展的基礎特徵是遺傳不穩定性，以單一基因變化為目標的研發思路必然不具有持續性。涉及更加相應於靶點治療的設計和開發是科研者不斷的追求。我們相信新的小分子靶點通過人類癌症和模式生物的高通量分析中將會不斷湧出，但關於單獨靶點的成藥範圍、癌症多基因在成藥通路中的程度還沒有量化的標準。例如，目前癌症蛋白激酶組的成藥在單一激酶或緊密聯繫的激酶亞型組方面很容易做到，但改善激酶抑制劑的合理組合仍是待解決問題。因此在實際臨床研發過程當中，不僅考驗各公司的研發能力，研發策略的選擇也考驗著立項人員對科學進展的把控。

　　近年來，人工智慧等新技術的發展，革新了新藥研發的思路，大幅提升了靶點選擇、化合物篩選、合成、晶型、適應症預測等環節的研發效率，為新藥研發提供了更多的助力，未來有望發揮更大的推動租用。

　　癌症發展的基礎特徵是遺傳不穩定性，以單一基因變化為目標的研發思路必然不具有持續性。涉及更加相應於靶點治療的設計和開發是科研者不斷的追求。我們相信新的小分子靶點通過人類癌症和模式生物的高通量分析中將會不斷湧出，但關於單獨靶點的成藥範圍、癌症多基因在成藥通路中的程度還沒有量化的標準。目前癌症蛋白激酶組的成藥在單一激酶或緊密聯繫的激酶亞型組方面很容易做到，但改善激酶抑制劑的合理組合仍是待解決問題。因此在實際臨床研發過程當中，不僅考驗各公司的研發能力，研發策略的選擇也考驗著立項人員對科學進展的把控。

　　癌症基因的信號通路複雜多變，需要我們更加深入的系統生物方法學去理解這些網絡在動力學、通路的交叉反饋和前饋環路等方面的功能，基礎廣泛的系統生物方法用於藥物發現需要計算能力和生物信息資源去實現。而在新藥研發中，生物標記、藥理學位追蹤、臨床試驗的優化創新、活檢和腫瘤標本質量等具體開發技術上，仍存在較大的研發空間。

　　8. 相關上市公司

　　恆瑞醫藥（600276.SH）：

　　擁有國內最寬、最深的靶向藥物管線，吡咯替尼國內上市申請已獲批准，美國臨床順利推進，PD-1單抗屬於本土第一梯隊，公司憑藉深厚的腫瘤線研發儲備，聯合用藥時代大有可為。維持2018-2020EPS預測1.07/1.44/1.93元，維持增持評級。

　　麗珠集團（000513.SZ/1513.HK）：

　　生物藥子公司麗珠單抗擁有本土臨床進展最快的HER2 domain II單抗（帕妥珠me-better）, 其他在研產品PD-1單抗、RANKL單抗等入組進程順利，另有IL17A/F、OX40、多功能抗體、細胞治療等原創新藥儲備，在研管線有望於2020年相繼進入收穫期。維持2018-2020EPS預測1.59/1.95/2.42元,維持增持評級。

　　藥明康德（603259.SH）：

　　亞太第一、國際領先的研發賦能平臺, 涵蓋藥物發現、臨床前研究及開發、臨床研究及開發、原料藥、製劑生產服務，擁有6000餘人全球規模最大、經驗最為豐富的化學研發團隊，有望直接、全面受益靶向藥物研發浪潮。

　　貝達藥業(300358.SZ)：

　　已上市品種埃克替尼是我國首個國產EGFR-TKI，後續腫瘤管線儲備豐富，二代ALK抑制劑Ensartinib全球多中心Ⅲ期、MIL60項目Ⅲ期、Vorolanib腎癌適應症Ⅲ期臨床研究入組順利，Vorolanib眼科適應症、埃克替尼銀屑病適應症、BPI-9016M(Axl抑制劑)、BPI-15086(三代EGFR-TKI)、BPI-3016（長效GLP-1）等臨床研究有序推進。

　　中國生物製藥（1177.HK）：

　　公司新型小分子多靶點TKI抑制劑安羅替尼上市用於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的三線治療，可有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重功效。後續PD-L1已經進入臨床，6個二類生物藥在研。創新驅動下產品結構有望不斷調整優化。

　　百濟神州（BGNE.O/6160.HK）：

　　公司BTK抑制劑zanubrutinib已提交中國上市申請，後續PD-1單抗、PARP1/2抑制劑、RAF抑制劑、PD-L1單抗等新分子布局深厚。

　　和黃中國醫藥（HCM.O/HCM.L）：

　　VEGFR抑制劑呋喹替尼中國上市申請已獲批。後續多個小分子酪氨酸激酶抑制劑在研：包括臨床確證的腫瘤靶點索凡替尼（VEGFR/FGFR1）、依吡替尼（EGFRm）、西利替尼（EGFR），及針對全新靶點的合成藥物如沃利替尼（c-Met）、HMPL-523（Syk）等。

　　本土市場是研發投入能力、臨床與註冊能力、市場準入能力、學術推廣與銷售能力「四位一體」的綜合競爭，研發管線深厚、商品化能力卓越的公司有望持續受益，維持恆瑞醫藥、麗珠醫藥增持評級、受益標的：貝達藥業、藥明康德、中國生物製藥、百濟神州、和黃中國醫藥。

　　9. 風險提示

　　一，新藥研發是一個漫長且風險極高的過程，不僅需要較大額度的資金循環投入，更要承擔新藥研發失敗帶來的風險；

　　二，目前抗腫瘤靶向藥物進展較快，代際迭代加速，新藥研發存在即使成功推出，但仍面臨激烈市場競爭激烈、或者機制療效對比優勢減弱的風險；

　　三，醫藥行業政策改革不斷，雖然研發臨床、審批等速度明顯加快，但相應的國外創新產品進入中國的速度也在加快，存在市場競爭加劇的風險。

　　附錄一：臨床試驗常用名詞

　　1）臨床試驗階段

　　按照藥品上市過程，臨床試驗階段一次分為：一期臨床試驗、二期臨床試驗、三期臨床試驗、四期臨床試驗。

　　一期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。主要目的為探索安全性和人體可承受的最大劑量，通常約20~80個患者。

　　二期臨床試驗：治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標適應症患者的有效性和安全性，也包括為三期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。通常約100-500個患者。二期臨床試驗還可以細分為2a和2b兩個階段。

　　三期臨床實驗：治療作用確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關係，最終為藥物註冊申請的審查提供充分依據。

　　四期臨床實驗：新藥上市後由申請人進行的應用研究階段。目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關係以及改進給藥計量等。

　　2）臨床試驗類型的分類

　　分類方法一：依據研究者是否幹預試驗，將臨床試驗分為幹預性研究和觀察性研究。

　　幹預性研究：是指研究者控制在實驗中受試者接受的治療，這類試驗可以通過設置影響因素來明確評估影響因素和實驗終點結果的因果關係。

　　觀察性研究：是指研究者並不幹預受試者，僅在自然狀態下對受試者進行觀察和記錄，並對結果進行描述和分析。

　　分類方法二：依據研究目的，將臨床試驗分為非劣效性試驗、等效試驗和優效性試驗。

　　非劣效性試驗：主要研究目的是證明試驗藥療效在臨床意義上不差於（非劣於）對照藥。

　　等效試驗：主要研究目的是證明兩種或多種療法的療效差異的大小在臨床上並無重要性，通常通過顯示真正的差異在臨床上可以接受的等效的上下界值之間來證實。

　　優效性試驗：主要研究目的是證明試驗藥的療效在臨床意義上優於對照藥。

　　3）臨床試驗設計常用名詞

　　多中心：多家醫院進行的臨床試驗。避免了單個醫院進行實驗（單中心）時，因為單個醫院操作儀器、醫生水平和操作習慣、招募人群等等因素對實驗結果的影響。

　　單中心：又稱獨立中心，只在一家醫院或臨床試驗中心開展的臨床試驗。

　　隨機化：即在正式開展臨床實驗的治療前，對招募的患者進行隨機分組，以保證在治療開始之前不同治療組的人群特徵類似，保證實驗設置的幹擾因素是對結果的唯一影響。

　　雙盲：即研究者和受試者在進行實驗時，都不了解試驗分組和具體每一組的治療方案，常用來避免研究者和受試者因主觀因素而在試驗過程中產生偏見、影響療效。

　　單盲：只有研究者知道試驗分組情況，受試者並不知道自己在實驗組還是對照組。

　　開放性試驗：即不在試驗中設置盲法，研究者和受試者都知道實驗分組和治療方案。

　　臂：實驗分組。

　　單臂試驗：指試驗僅一個分組，沒有對照組。

　　雙臂試驗：指試驗有兩個組，可以兩個都是實驗組；也可以其中一個為對照組，另一個為實驗組。對照組可以為安慰劑placebo，也可以是目前廣受認證的某個療法。

　　多臂試驗：即多個實驗組的試驗，一般研究者依據試驗目的需求來決定總共設置幾組。

　　主要終點：是設計該臨床試驗主要希望能回答的問題，用來推斷實驗組方案是否有效的主要試驗結果，一般為患者生存相關指標。

　　次要終點：與試驗目的相關的、也可能很重要的試驗結果，可以與主要終點完全不同，也可以用於支持主要終點。

　　4）腫瘤治療領域常用評價指標

　　不良事件：受試者在參加臨床試驗時，發生的所有不好的事件，包括與該臨床實驗相關的事件（例：試驗藥物造成的頭暈心悸）和與該臨床實驗不相關的事件（例：在參與臨床試驗期間，受試者因為外出聚餐而發生食物中毒）

　　不良反應：受試者在參加臨床試驗時，發生的所有必然或可能與試驗藥物相關的不好的反應（例：試驗藥物造成的頭暈心悸），屬於不良事件的一種。

　　總生存期（OS，overall survival）：從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

　　中位生存期：又稱半數生存期，表示恰好有50%的個體尚存活的時間。

　　至疾病進展時間（TTP，Time to Progression）：從隨機化開始至出現疾病進展的時間。

　　無進展生存期（PFS，progression-free survival）：從隨機化開始到腫瘤進展或死亡之間的時間。PFS與TTP的不同之處在於，PFS結束的時間點不僅因為疾病進展，還包括由於任何原因導致的死亡，而TTP只是因腫瘤進展，但兩者都不受後續治療影響。在導致死亡的非腫瘤原因多餘腫瘤原因的情況下，TTP是個合適的指標。

　　無病生存期（DFS，Disease-free survival）：從隨機開始到疾病第一次復發或由於疾病進展導致死亡的時間。

　　治療失敗時間（TTF，time to failure）：從隨機化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因，如疾病進展、死亡、由於不良事件退出、受試者拒絕繼續進行研究或者使用了新治療的時間。

　　完全緩解(CR,complete response)：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標誌物正常，至少維持4周。

　　部分緩解(PR,partial response)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。

　　疾病穩定(SD,stable disease)：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。

　　疾病進展（PD,progressive disease）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。

　　客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）：指腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人的比例，包括CR+PR的病例。ORR=CR+PR

　　疾病控制率（DCR，disease control rate）：指腫瘤縮小或穩定且保持一定時間的病人的比例，包含CR、PR和SD的病例。DCR=CR+PR+SD

　　總緩解率（OR，overall response rate）：經過治療CR+PR病人總數佔對於總的可評價病例數的比例。

　　緩解率（RR,response rate）：達到CR、PR的病人佔同期病人總數的百分比。

　　臨床獲益率（CBR，clinical benefit rate）：CR+PR+SD

　　總緩解期（Durationof overall response）:從第一次出現CR或PR，到第一次診斷PD或復發的時間。

　　緩解持續時間（DOR, duration of response）:指腫瘤第一次評估為CR或PR開始到第一次評估為PD或任何原因死亡的時間。

　　疾病穩定期（durationof stable disease）：是指從治療開始到評價為疾病進展時的這段時間。

　　疾病控制時間（DDC,duration of disease control）:指腫瘤第一次評估為CR、PR或SD開始到第一次評估為PD或任何原因死亡的時間。

　　治療策略失敗時間（TFS，time to failure of strategy）:是指從治療策略制定開始到出現以下事件為止的時間，這些事件包括死亡、在實施計劃內方案過程中出現的疾病進展、患者要求增加新的治療用藥（可能不在計劃之列的藥物）、在部分或徹底停止治療期間出現的疾病進展，並且在一個月內未接受進一步治療的。

　　P值：判斷實驗結果的一個參數。當P>0.05時，則實驗組與對照組的結果無顯著性差異，即試驗結果的差異由偶然因素造成；當P

　　HR:風險比（Hazard ratio）,計算方法：HR=治療組風險/對照組風險

　　附錄三：KFS、ECOF評分表

　　國君醫藥團隊致力於專業、前瞻、深入研究，持續引領全市場醫藥研究！

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　　國泰君安醫藥團隊

　　2017年新財富醫藥行業第二名

　　2017年金牛分析師醫藥行業第一名

　　2017年保險資管業協會評選醫藥行業第二名

　　2016年新財富醫藥行業第四名

　　2016年金牛分析師醫藥行業第一名

　　2016年第一財經醫藥行業第一名

　　2016年保險資管業協會評選醫藥行業第二名

　　2015年新財富醫藥行業第二名

　　2015年金牛分析師醫藥行業第五名

　　2015年第一財經醫藥行業第一名

　　2015年保險資管業協會評選醫藥行業第二名