蛋白降解靶向嵌合體將掀起下一波重磅藥物上市潮?​

文章來源於：生輝，作者：韋昱彬，圖片來自「Unsplash」

蛋白降解靶向嵌合體 （proteolysistargeting-chimeras，PROTAC）相關的藥物研發正變得火熱。

就在近日，一家名為 Monte Rosa Therapeutics的生物技術公司宣布完成 3250 萬美元 A 輪融資，以開發可降解與某疾病相關蛋白的小分子藥物。

當前的業界明星是Arvinas使用PROTAC治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物ARV-110。這是全球首個進入臨床試驗的PROTAC藥物。2019年5月，ARV-110獲得FDA快速通道批准，目前處於臨床I期研究階段。2020年5月23日，Arvinas發布的臨床 I 期初始數據表明：ARV-110具有良好的口服利用度、安全性和耐受性。

2020 年5月19日，羅氏（Roche）與Vividion Therapeutics宣布達成一項數十億美元的全球獨家許可協議，利用後者的蛋白質組學篩選平臺和專有的小分子資料庫，開發新的蛋白降解療法。此外，葛蘭素史克(GSK)、默沙東（MSD）、輝瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）等多家全球性藥企，也已就蛋白降解療法與不同的公司達成了十幾項合作。

資本市場對這一領域也青睞有加。專注於這一創新療法的兩家公司Kymera和Nurix均於 2020 年 3 月完成了超 1 億美元的融資，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics等企業也曾獲得融資。

超越傳統小分子抑制劑

PROTAC被業界認為是小分子藥物研發的大殺器。

它看起來就像一個啞鈴：一端是靶向目標靶蛋白的配體，另一端是結合 E3 泛素連接酶的配體，再通過一定長度的 linker 連接。這一系統通過將一種稱為 「泛素」 的小蛋白添加到有缺陷或受損的蛋白上，以此標記需要降解的蛋白，然後，這些被泛素標記的蛋白會被送到細胞內的蛋白酶體處，被分解成短肽和胺基酸，供細胞合成其他蛋白質使用。

 圖 | PROTAC 的作用過程。（來源：Nature）

大多數傳統的小分子藥物或單克隆抗體需要結合酶或受體上的活性位點才能發揮作用，據估計，人類細胞中 80％的蛋白質缺少這種位點，這些 80% 的蛋白質一直被認為不可成藥。但是，PROTAC「捕獲」蛋白質不受這些位點的限制——2018 年，倫敦癌症研究所生產了一種小分子，這種分子可以與沒有活性位點的轉錄因子結合。因此，業界認為，蛋白降解療法能夠靶向傳統小分子抑制劑無法靶向的靶點，或者產生小分子抑制劑無法產生的效果。

將成為PD-1之後的下一個熱門領域？

關於PROTAC的最早已知公開描述，要追溯到Proteinix公司的兩名研究人員（John Kenten 和 Steven Roberts）於 1999 年遞交的、基於泛素機制使用小分子化合物降解特定蛋白的專利申請，但公司內部認為這種方法使藥物研發變得複雜，最終沒有採用。

兩年之後，Craig Crews和Raymond Deshaies博士基於多肽的化合物設計了系列的雙功能小分子誘導甲硫氨醯氨肽酶2（MetAP-2）降解，並正式提出PROTAC 概念。但由於這些基於大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進入細胞，第一代PROTACs宣告失敗。直到2008年，Crews團隊基於E3的泛素蛋白連接酶MDM2設計出了可用於降解雄激素受體 (AR) 的第二代 PROTACs。2013年，Craig Crews 成立了全球首家以PROTAC技術進行藥物研發的公司Arvinas。

Craig Crews不是唯一關注蛋白降解療法的研究人員，這一療法同樣吸引了現任諾華研發負責人的 James Bradner 的注意。

2010 年，James Bradner關注到東京醫科大學教授半田宏（Hiroshi Handa）團隊發表的一篇論文。上個世紀50年代，沙利度胺被用於治療孕婦的噁心等症狀，但人們後來證實它會導致嬰兒嚴重的先天缺陷。半田宏團隊使用沙利度胺作為誘捕細胞中蛋白質的誘餌，發現該藥物能夠鉤住並阻斷泛素連接酶的活性，這種抑制作用會影響肢體生長和發育。James Bradner意識到，可以利用沙利度胺來設計新型的PROTAC。2015年，James Bradner在《Science》上發表新一代基於沙利度胺類似物的PROTAC分子。

Crews團隊也基於新型E3泛素連接酶VHL（Von Hippel-Lindau）和CRBN配體，設計出使多種蛋白的水平降低超過90%的新一代PROTACs，成為PROTAC可成藥性的有力證明。

科研的巨大突破，使得PROTACs領域在2015年迎來爆發。曾與Craig Crews 共事、之後離開PROTAC領域的Raymond Deshaies在這一年預言道：「PROTACs 有可能成為一種主要的新型藥物，或許將超過有史以來最熱門的兩個藥物開發領域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體！」

國際大藥企紛紛布局PROTACs

目前，這一領域已經出現多家創業公司。包括 Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics、Vividion Therapeutics 在內的創業公司已經與羅氏、渤健（Biogen）、葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲（Sanofi）、吉利德（Gilead）、拜耳（Bayer）、輝瑞（Pfizer）、默沙東（MSD）等知名藥企在蛋白降解療法方面達成合作。

1、Arvinas

成立時間：2013年

主要產品：ARV-110（治療去勢抵抗性前列腺癌）、ARV-471（治療乳腺癌）

融資情況：納斯達克上市

2、Kymera Therapeutics

成立時間：2016年

主要產品：KYM-001（治療攜帶 MYD88 基因突變的 B 細胞淋巴瘤）

融資情況：2020年3月12日完成 1.02億美元的 C 輪融資

3、Nurix Therapeutics

成立時間：2009年

主要產品：以BTK為靶點的嵌合靶向分子（治療B細胞惡性腫瘤）、口服CBL-B連接酶抑制劑（一種新型的免疫腫瘤藥物）

融資情況：2020年3月12日完成1.2億美元的融資

4、C4 Therapeutics

成立時間：2015年

主要產品：「Degronimid」小分子

融資情況：A輪融資

5、Cedilla Therapeutics

成立時間：2018年

主要產品：未披露研發管線

融資情況：2018年完成5620萬美元的A輪融資

6、Vividion Therapeutics

成立時間：2013年

主要產品：正在開發幾種對蛋白質具有高度選擇性的候選藥物

融資情況：2020年5月7日完成8200美元的B輪融資

7、Monte Rosa Therapeutics

成立時間：2018年

主要產品：一種可調節泛素連接酶活性的小分子

融資情況：2020年5月26日完成3250萬美元的A輪融資

（CB Insights中國分析師蔡愷對此文亦有貢獻）

參考：

https://www.nature.com/articles/d41586-019-00879-3

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