2020 年 10 月，Immune-Onc Therapeutics（下文稱 「Immune-Onc」）的領先在研產品 IO-202 獲得美國 FDA 孤兒藥資格，用於治療急性髓系白血病（AML）—— 一種醫療需求亟待滿足的惡性疾病。獲「孤兒藥認定」有助於加速IO-202 推進全球市場。據介紹，這是一款靶向全新髓細胞免疫檢查點 LILRB4 的單克隆抗體，在血液瘤和實體瘤中同時具有治療潛力。
髓系細胞由造血幹細胞分化而來，包括單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、以及肥大細胞等，它們在腫瘤的發生發展過程中扮演著重要的角色。髓系細胞在腫瘤微環境中的大量存在，通常會介導腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長和轉移。
近來，靶向 PD-1/PD-L1 的 T 細胞免疫檢查點抑制劑已成為多種實體瘤的標準療法，但仍有 70-80% 的實體瘤患者對現有的腫瘤免疫療法響應不夠持久，改變腫瘤微環境似乎有潛力解決這些問題。因此，如何通過調節免疫抑制性的腫瘤微環境 —— 尤其是其中的髓源抑制性細胞（MDSC） —— 來提高癌症免疫療法的響應度和持久性，便成為最近藥物研發的一個前沿方向。
上文提到的 Immune-Onc 就是主攻髓細胞免疫檢查點最為活躍的公司之一。Immune-Onc 位於美國舊金山灣區，是一家處於臨床研究階段的生物技術新銳公司。該公司致力於開發下一代腫瘤免疫療法，針對未被滿足的醫療需求，正迅速推進其全球首創新藥的產品線。公司的領先在研產品目前在 I 期臨床試驗階段，第二個在研產品預計明年初進入臨床。
Immune-Onc 是由華裔科學家與企業家共同創辦的癌症免疫療法公司，成立於 2016 年。該公司針對全新的髓細胞免疫檢查點（myeloid checkpoint）開發了多條管線。2017 年該公司贏得由世界最大的生物技術產業組織 BIO 所評選的 「初創公司活力獎」；2018 年又入選美國生物醫藥行業知名媒體網站 BioSpace 所評選的 「2018 年北美生物技術新銳 20 強」。
Immune-Onc 由廖曉伶博士和連續創業者餘國良博士共同創建。廖曉伶作為 Immune-Onc 的執行長，擁有近 22 年科學研究、藥物研發和商業化的領導經驗。她博士師從 2017 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者 Michael Rosbash，並曾在基因泰克從事了近 14 年的全球藥物開發領導工作。
聯合創始人餘國良擁有多重身份：他是連續創業者、科學家以及風險投資家。他博士師從 2009 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者 Elizabeth Blackburn，並投資和創立了 20 多家生物技術公司，包括冠科美博、健新原力等。
廖曉伶告訴生輝，Immune-Onc 的管理團隊在藥物開發領域具有豐富的經驗：團隊成員曾領導或貢獻了 50 多個 IND 申請以及 7 款藥物的獲批上市 —— 其中有 3 款成為了年銷售額超過十億美元的 「重磅藥物」。
其管理團隊可以稱得上是基因泰克班底：首席醫學官 Paul Woodard 博士曾在基因泰克擔任 Tecentriq（atezolizumab）在血液瘤方面的全球開發團隊負責人，也是 Tecentriq 組合療法在實體瘤（包括三陰性乳腺癌）全球開發方面的重要團隊成員；首席科學官宋安博士在基因泰克工作了 16 年，代表生物分析部門負責或參與了 40 多項 IND / CTA 和 BLA / MAA 的審批申請，包括 Rituxan，Avastin，Herceptin、Lucentis、Kadcyla、Tecentriq 和 Ocrevus 等。
圖 | 管理團隊（從左到右依次為廖曉伶、首席醫學官 Paul Woodard 博士、首席科學官宋安博士、商務拓展和運營負責人李冀博士）（來源：Immune-Onc 官網）
對於 Immune-Onc 主攻髓細胞免疫檢查點 LILRB 受體家族和管線布局的底層邏輯，生輝與 Immune-Onc 創始人兼執行長廖曉伶聊了聊。
「腫瘤免疫的下一個突破口」
「2016 年入局腫瘤免疫治療是否起步有點晚？」
「當時腫瘤免疫療法日漸成熟，兩款 PD-1 產品相繼獲批，腫瘤免疫療法顯示出了巨大的潛力。我覺得腫瘤免疫治療方興未艾，真正的腫瘤免疫療法才剛剛開始。我決定從全新的靶點入手，尋找腫瘤免疫的下一個突破口。」 廖曉伶對當時創業的契機感慨道。
有了創業的想法以後，她和多年好友餘國良一拍即合，決定成立 Immune-Onc，開發 「First-in-Class」 腫瘤免疫療法。
成立 Immune-Onc 以後，廖曉伶開始著手尋找研究項目。「2016 年，業界都在做圍繞 T 細胞靶點的免疫抑制劑和激動劑。我的想法是我們的方向一定要有差異化，新藥研發一定要以科學為依據。我當時閱讀了大量科學文獻，對腫瘤微環境中的髓系細胞很感興趣，並決定以髓細胞表達的 LILRB 家族作為突破口，作為腫瘤免疫靶點。」
早在 1997 年，LILRB 受體首次被鑑定並發現。近年來，對於髓細胞免疫檢查點的研究日益增加，在腫瘤微環境中起免疫抑制作用的 LILRB 受體作為一組極具潛力的腫瘤免疫靶點也逐漸得到越來越多的關注。
LILRB 家族和 LILRA 家族同屬於白細胞免疫球蛋白樣受體（LILR）家族，前者為抑制性，後者為激活性。LILRB 家族包括 LILRB1-LILRB5 共 5 個 「成員」。其中，LILRB1 在髓系細胞、B 細胞、NK 細胞亞群和 T 細胞上面廣泛表達，LILRB2-LILRB5 則主要在髓系細胞上面表達。
圖 | LILRB 家族成員（來源：Cell Cycle）
目前，除 Immune-Onc 之外，默沙東、吉利德等製藥巨頭亦已開始布局靶向 LILRB 受體或通路的產品管線。
默沙東從美國納斯達克上市公司 Agenus 引進了靶向 LILRB2 的抗體 MK-4830；MK-4830 與 「K 藥」 聯用的 II 期臨床試驗已經啟動。今年 9 月，默沙東在投資者會議上公布推進一個靶向 LILRB4 的抗體進入臨床 I 期階段；今年 7 月，吉利德斥資 3 億美元收購 Tizona Therapeutics 公司 49.9% 的股權，意在將後者一個靶向 LILRB1 和 LILRB2 配體 HLA-G 的抗體藥收入囊中，當時這款在研藥申報的 IND 剛得到 FDA 默許進入臨床 I 期。
擴展實體瘤適應症，關注中國市場
成立四年來，Immune-Onc 一直圍繞 LILRB 家族進行研發工作，其發展可以分為三步：一是與全球頂尖學術機構的科學家合作，在學術創新的基礎上，依靠團隊豐富的藥物研發經驗，全面加速下一代創新療法的研發進程；二是針對醫療需求亟待滿足的適應症，搭建多條首創新藥產品管線；三是擴建核心能力和擴充資源，以推動多項臨床試驗，拓展實體瘤適應症，從而加速為患者開發更多的創新療法。
廖曉伶告訴生輝，Immune-Onc 是全球最先針對 LILRB 受體家族開發創新藥的生物製藥公司之一，所以產品管線一開始的定位就是：「First-in-Class」，同時具有成為 「Best-in-Class」 的潛力。
據了解，該公司目前已經圍繞 LILRB 家族開發了多條產品管線，包括單抗、雙抗以及 CAR-T 細胞療法，其領先在研產品則是靶向 LILRB4 的 IO-202 以及靶向 LILRB2 的 IO-108。
圖 | 在研部分管線（來源：Immune-Onc 官網）
IO-202 和 IO-108 的潛力如何？
IO-202 是一款靶向 LILRB4 的單克隆抗體，在血液瘤和實體瘤中同時具有治療潛力。其首選適應症是 AML，這得益於張成城團隊在該領域的學術積累。張成城是美國著名的生物醫學研究中心 —— 德克薩斯大學西南醫學中心 —— 的終身教授，研究方向主要在闡釋免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM）在癌症和造血幹細胞中的作用。他是 Immune-Onc 的科學顧問委員會成員，也是該公司的科學創始人。
2018 年，張成城、安志強和張凝豔領導的團隊同 Immune-Onc 合作，一起在 Nature 上發表了重磅研究成果。他們發現 LILRB4 及其信號通路在 AML 發病過程中的免疫抑制和促進腫瘤浸潤的作用，並且證明阻斷 LILRB4 可以解除癌細胞對免疫系統的抑制，激活 T 細胞的殺傷性，並阻止 AML 病情惡化。
張成城曾在接受媒體採訪時表示：「AML 的預後極差，在開展針對這類癌症的創新療法的研發上，免疫抑制性微環境會是下一個前沿」。
AML 是一種髓系細胞惡性增殖造成的癌症，屬於常見的血液惡性腫瘤，大約佔全部急性白血病的 70％左右。AML 病情進展迅速，患者如未及時接受幹預治療通常會在數周至數個月內喪命。根據美國國家癌症研究所的數據統計，2020 年美國將有大約 20,000 例 AML 新增病例，且 5 年總體生存率低於 30％。AML 的治療目前以化療和靶向治療為主；靶向藥主要針對存在某種基因突變的患者。總體而言，當前的治療方法的療效比較局限。
廖曉伶介紹說，IO-202 可以同時逆轉 LILRB4 在血液瘤中的兩條信號通路：阻斷 「不要殺我」 信號，激活 T 細胞；同時阻斷 「別發現我」 信號，讓腫瘤細胞暴露出來。此外，LILRB4 在血液瘤中專一地表達在癌細胞上，靶向 LILRB4 不會對不表達它的正常細胞造成損傷。
圖 | IO-202 作用機制（來源：Immune-Onc 官網）
今年 10 月，IO-202 獲得 FDA 「孤兒藥資格」，用於治療 AML。獲得該資格後，能享用的優惠政策包括：FDA 對臨床研究的支持，特殊費用的減免，在美國上市後的七年市場獨佔權 —— 這些政策能加快 IO-202 後續的臨床開發和未來的商業化。
廖曉伶告訴生輝，獲得 FDA 孤兒藥資格是 IO-202 的一個重要裡程碑，有助於其加速進入美國市場，也證明了 Immune-Onc 的創新轉化能力以及科學藥物開發能力。
廖曉伶透露，IO-202 的臨床 I 期已順利開展，由 MD Anderson 癌症中心的 AML 專家 Courtney DiNardo 醫學博士牽頭，美國多個一流臨床中心參與。同時，Immune-Onc 還發現 IO-202 在實體瘤中的潛力，正積極探索其與 PD-1/PD-L1 抑制劑或其它標準療法聯用在實體瘤中的療效。
目前，Immune-Onc 對全球首創新藥 IO-202 的布局，已形成 「產品即管線」 的勢態。除此之外，Immune-Onc 還在開發針對 LILRB4 的雙抗和 CAR-T 療法。
圖 | 全球首創新藥 IO-202 的開發策略（來源：Immune-Onc）
IO-108 是 Immune-Onc 的另一款領先在研產品。這是一款靶向髓細胞免疫檢查點 LILRB2 的抑制劑，現正處於臨床申報研究（IND-enabling）階段，Immune-Onc 計劃明年第二季度向 FDA 遞交 IND 申請。在實體瘤中，LILRB2 可以與腫瘤微環境中的相關配體 HLA-G、ANGPTLs 和 SEMA4A 相互作用，介導腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長。
廖曉伶指出：「實體瘤中浸潤著很多免疫細胞，其中最多的免疫細胞是巨噬細胞。在腫瘤微環境中浸潤的巨噬細胞通常具有免疫抑制性。通過研發一種LILRB2特異抗體可以解除髓系細胞抑制性。我們發現IO-108在治療實體瘤中具有很大的潛力，它能夠激活腫瘤微環境中的髓系細胞，使其發揮抗腫瘤效果。」
此外，IO-108 可以對在腫瘤微環境中的免疫抑制性的髓系細胞重新編程，致使其表現出促炎症的表型，從而募集並激活 T 細胞。
圖 | IO-108 作用機制（來源：Immune-Onc 官網）
關於公司的下一步布局，廖曉伶告訴生輝，Immune-Onc 現有的靶向髓細胞免疫檢查點的產品管線同時關注血液瘤與實體瘤，產品開發定位是全球市場。她強調公司現在十分關注中國市場，下一步將會在中國展開布局，儘快推進產品在中國的臨床試驗，和與中國領軍製藥公司的合作。
根據 2019 年中國腫瘤登記年報數據，中國發病率最高的前 10 種癌症均為實體瘤，佔全部癌症的比例高達 76.64%。廖曉伶指出：「肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌等實體瘤都是髓系細胞浸潤性質的腫瘤，在腫瘤微環境中存在大量髓系細胞，靶向髓系細胞的免疫療法有望為攻克實體瘤提供一種全新治療方案。」
談到 Immune-Onc 未來的發展規劃，廖曉伶告訴生輝：「我們正在進行下一輪融資，通過藉助資本的力量，為產品管線推進臨床提速。我希望更多 Immune-Onc 研發的產品可以儘快進入臨床試驗及上市，加速為患者帶來更多創新療法。」
參考資料：
Xunlei Kang, Jaehyup Kim, Mi Deng, Samuel John, Heyu Chen, Guojin Wu,Hiep Phan & Cheng Cheng Zhang (2016) Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors: Immune checkpoint proteins and tumor sustaining factors, Cell Cycle, 15:1, 25-40, DOI:10.1080/15384101.2015.1121324
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