上周FDA共頒發11項孤兒藥資格，其中Oncternal Therapeutics研發的單克隆抗體cirmtuzumab斬獲2項孤兒藥資格，默沙東（MSD）靶向氧感知通路的新型抗腫瘤小分子療法、地中海貧血RNAi療法等紛紛上榜，今天這篇文章藥明康德內容團隊將為大家一一分享。
藥物：nanatinostat和valganciclovir
研發企業：Viracta Therapeutics
治療疾病：T細胞淋巴瘤
簡介：Nanatinostat（VRx-3996）是Viracta Therapeutics正在開發的一種口服組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑。Nanatinostat對I類HDAC的特定亞型具有選擇性，後者是EBV相關惡性腫瘤中誘導潛伏病毒基因的關鍵。該組合療法已獲得治療復發/難治性EBV陽性淋巴瘤的FDA快速通道資格，以及治療移植後淋巴增生性疾病、漿母細胞性淋巴瘤和T細胞淋巴瘤（包括血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤和結外NK/T細胞淋巴瘤）的FDA孤兒藥資格。目前，該療法正在進行2期臨床試驗。
藥物：cirmtuzumab
研發企業：Oncternal Therapeutics
治療疾病：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤
簡介：Cirmtuzumab是一種「first-in-class」人源化單克隆抗體，以高親和力與ROR1（Receptor-tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1）結合。ROR1是一種1型跨膜蛋白，對胎兒發育至關重要，在質膜上表達，具有一個對於配體結合和信號轉導至關重要的胞外域。表達ROR1的腫瘤細胞具有與去分化致癌狀態相關的腫瘤起始特徵。當在血液系統惡性腫瘤，如套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）中表達時，ROR1作為腫瘤生長因子Wnt5a的受體介導信號傳導。當cirmtuzumab與ROR1結合時，可阻斷Wnt5a活化，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖、遷移和存活。早期臨床數據表明，cirmtuzumab與ibrutinib（以商品名Imbruvica上市）可作為CLL和MCL的潛在治療組合，cirmtuzumab目前正處於1/2期臨床試驗階段。
藥物：IMR-687
研發企業：IMARA
治療疾病：β-地中海貧血
簡介：IMR-687是一種高選擇性強效的PDE9小分子抑制劑，PDE9可獨特地降解環磷酸鳥苷（cGMP）。FDA此前授予IMR-687治療鐮刀型細胞貧血病的孤兒藥資格。較低水平的cGMP常存在於鐮刀型細胞貧血病和β-地中海貧血患者中，與血流障礙、炎症增加、細胞粘附增加和一氧化氮介導的血管舒張減少有關。阻斷PDE9可增加cGMP水平，cGMP水平與胎兒血紅蛋白（HbF，胎兒發育期間產生的一種天然血紅蛋白）的重新激活有關。有研究證實紅細胞中HbF水平升高可改善鐮刀型細胞貧血病和β-地中海貧血患者的症狀，降低疾病負擔。該藥物目前處於2b期臨床研究中。
藥物：使用攜帶編碼α-L-艾杜糖醛酸酶基因的慢病毒載體，體外轉導的含有造血幹細胞和祖細胞的自體CD34+富集細胞群
研發企業：Orchard Therapeutics
治療疾病：黏多糖貯積症I型
簡介：黏多糖貯積症I型（MPS-I）是一種罕見的遺傳神經代謝性疾病，由α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）溶酶體酶缺乏引起，該酶需要分解糖胺聚糖（又稱GAGs）分子。GAGs跨多個器官系統的蓄積導致症狀，包括神經認知障礙、骨骼畸形、視力和聽力喪失以及心血管和肺部併發症。Orchard Therapeutics正在開發離體自體基因治療方法，在患者自己的血液幹細胞中插入替代缺失或缺陷基因的轉基因，並將這些基因糾正的細胞給予患者，從而治療遺傳性疾病。這種方法依賴於血液幹細胞（也稱為造血幹細胞或HSCs）在患者骨髓中自我更新並產生所有類型的新血細胞的內在能力，避免了骨髓移植的需要。
藥物：MK-6482（PT2977）
研發企業：默沙東（MSD）
治療疾病：Von Hippel-Lindau病
簡介：Von Hippel-Lindau（VHL）病是一種罕見的遺傳性神經皮膚疾病，以多器官的良性和惡性腫瘤為特徵。VHL（一種腫瘤抑制蛋白）蛋白失活可異常激活癌症患者體內的缺氧誘導因子（HIF-2α）蛋白。針對這一通路的研究去年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。MK-6482（PT2977）是一種研究性、新型、強效、選擇性口服HIF-2α抑制劑，目前正在多個臨床研究中進行評估。5月，默沙東公布了評估MK-6482治療von Hippel-Lindau（VHL）病相關透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cellcarcinoma，ccRCC）的2期試驗結果，研究結果顯示MK-6482表現出持久緩解。
藥物：PBP1510
研發企業：Prestige Biopharma
治療疾病：胰腺癌
簡介：PBP1510是一種人源化抗PAUF抗體，可靶向胰腺癌中特異性過表達的PAUF（胰腺腺癌上調因子），已證實對胰腺癌具有抗腫瘤活性。官網顯示，該藥物處於臨床1期研究中。
藥物：SLN124
研發企業：Silence Therapeutics
治療疾病：β-地中海貧血
簡介：β-地中海貧血是由於編碼血紅蛋白β亞基的基因上出現突變而導致的遺傳性血液疾病。SLN124是靶向TMPRSS6 mRNA的一種合成小幹擾RNA（siRNA），利用Silence Therapeutics專有的RNA化學及遞送系統改善分子的穩定性並增強有效遞送至靶細胞。此前，FDA授予該藥物治療骨髓增生異常症候群的孤兒藥資格。
藥物：nipocalimab（M281）
研發企業：Momenta Pharmaceuticals
治療疾病：預防胎兒和新生兒溶血病
簡介：致病性抗體的存在促進組織損傷和器官功能障礙是免疫介導疾病的標誌。Momenta Pharmaceuticals利用專有的抗體工程技術，開發了一種靶向FcRn的IgG結合位點的全人源IgG1單克隆抗體——nipocalimab（M281）。阻斷FcRn可通過抑制IgG再循環減少循環中的致病性IgG，並抑制妊娠期致病性IgG穿過胎盤的轉運。
藥物：geranylgeranylacetone
研發企業：RNR BioMedical
治療疾病：脊髓延髓肌萎縮症（spinal bulbar muscular atrophy）
簡介：脊髓延髓肌萎縮症（SBMA）是一種因染色體Xq11-12上的編碼雄激素受體（AR）的基因異常導致的X連鎖隱性遺傳神經系統變性病，主要在成年男性中發病，可表現為不同程度的下運動神經元損害、感覺障礙及內分泌系統異常（包括男性雄激素不敏感表現）。Geranylgeranylacetone是一種具有維甲酸骨架的無環聚類異戊二烯化合物，已在日本開發為口服抗潰瘍藥物。它具有保護胃黏膜免受各種應激所致損傷的能力，也是一種熱休克蛋白（HSPs）的強效誘導劑。熱休克蛋白在細胞內被各種環境或生理應激誘導（如熱、缺氧、缺血和感染），在提供細胞保護作用方面起著關鍵作用。此前，美國FDA授予其預防急性放射症候群和肝切除術後肝衰竭的孤兒藥資格。
藥物：ISA101
研發企業：ISA Therapeutics
治療疾病：HPV16陽性宮頸癌
簡介：ISA101是一種靶向HPV16 E6/E7蛋白的治療性疫苗，由HPV16病毒的E6和E7致癌蛋白衍生的12個合成長肽（長25至35個胺基酸）組成。目前採用皮下給藥。儘管大多數HPV16感染不引起症狀，具有自限性，可通過自然免疫反應清除，但在某些情況下，病毒會整合到細胞的DNA中，引起持續性感染，可能導致癌前病變和癌症。ISA101已經完成了外陰上皮內瘤變的2期試驗，建立了臨床概念驗證。在宮頸癌方面，ISA101已經成功完成了一項1/2期試驗，ISA Therapeutics已與再生元（Regeneron）達成合作，進行進一步的臨床開發。