結晶樣視網膜變性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）是一類會對視力健康造成嚴重危害的單基因遺傳病，以患者眼底的大量黃白色閃亮結晶沉積為代表性特徵。它的另一個顯著特徵是，相對於其他人群，BCD在東亞人群中具有顯著增高的發病率。據估計，中國人群中BCD的發病率約為1/24000，佔全部視網膜色素變性患者的1/6至1/10。大多數BCD患者於20-40歲發病，出現夜盲和視力下降等症狀，在50-60歲發展為法定盲人。
雖然是一類危害嚴重的致盲性遺傳眼病，但與一些西方媒體高度關注的「明星遺傳病」相比，針對BCD的基礎和臨床研究都較為匱乏。迄今BCD仍然缺乏有效的動物模型，導致一方面無法進一步了解BCD病程的影響因素；另一方面也無法驗證潛在的治療藥物。在義大利醫生G.B. Bietti首次臨床觀察到並為這種疾病命名的八十年之後，BCD依然無藥可治。
CYP4V2是人體內的ω-氫基化酶基因，在多種代謝通路中發揮作用。遺傳自父方和母方的CYP4V2基因同時發生突變，導致了BCD的發病。相對於正常水平而言，BCD患者體內的脂類水平有著顯著異常。通過敲除小鼠中包含整個Cyp4v3（CYP4V2的小鼠同源基因）的完整基因座，中國科學院動物研究所研究團隊成功構建了Cyp4v3完全缺失的小鼠模型。進一步研究發現，高脂肪飼料餵養的Cyp4v3缺失小鼠模型，展現出眼底結晶和視力功能下降的雙重BCD疾病表型。作為六大營養物質之一，脂肪在日常飲食中無法避免。以上的研究結果表明，過高的脂類水平不僅是BCD疾病的異常表徵，還是能加速BCD疾病進程的危險因素。這提示了控制日常脂肪攝入，可能是改善BCD疾病護理、延緩疾病進程的重要手段。
基因治療（Gene Therapy）是將外源基因導入細胞，糾正或補償因基因缺陷或基因表達異常引起的疾病的新型治療手段，在對遺傳性疾病的治療上具有重大潛力。動物所研究團隊通過與北京協和醫院合作，將腺相關病毒 （Adenovirus associated virus, AAV）包裝的人CYP4V2基因注射到高脂肪飼餵的Cyp4v3敲除小鼠模型眼底，進一步驗證基因治療對BCD的適用性。研究發現，經過基因治療的小鼠眼底厚度顯著增加，視覺功能（眼底的電生理反應水平）也得到改善。這些結果首次在活體動物模型中展現了基因治療對於BCD治療的有效性。
相關成果於6月1日在國際學術期刊Gene Therapy 發表。該研究工作由中科院動物所、中科院幹細胞與再生醫學創新研究院和北京協和醫院合作完成。動物所研究員李偉和北京協和醫院教授睢瑞芳為論文的通訊作者；曲彬、吳世靖、焦貫怡、鄒絢、李治琨、郭璐為共同第一作者。該研究受到科技部、基金委及中科院戰略科技先導專項等的資助。
圖：高脂飲食加速BCD疾病進程，基因治療改善模型鼠視覺功能
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41434-020-0159-3