如果一個基因發生突變並導致某種遺傳疾病，那麼就用一個新的、正確的拷貝來取代或是補充它，理論上這樣的策略可以治癒無數的人類遺傳病。過去，這似乎只能在科幻作品裡見到，但生命科學的飛速發展正一步步使之成為現實。2020年12月9日，由劍橋大學的Patrick Yu-Wai-Man博士和匹茲堡大學和巴黎視覺研究所的Jose-Alain Sahel博士等組成的國際團隊在 Science Translational Medicine 雜誌上發表題為： Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy 的研究論文 【1】 。這項研究發現，將腺相關病毒 （ AAV ） 基因治療載體注射到Leber遺傳性視神經病變 （LHON） 患者的一隻眼睛中，可以顯著改善其雙眼的視力。在具有裡程碑意義的三期臨床試驗中，研究團隊通過這一治療方法 成功改善了78%的LHON受試者的視力狀況 。LHON 是一種視神經退行性疾病，因線粒體基因突變引起，它會影響一種特殊類型的視網膜細胞——視網膜神經節細胞，進而導致視神經退化和雙眼視力迅速惡化。在發病的幾周內，大多數患者的視力會惡化到法定失明的程度。在全球範圍內，LHON的發病率約為三萬分之一，且多為男性，其症狀通常在二、三十歲之間出現。線粒體DNA的位點突變被認為是LHON的特異性病徵，其中，大多數患者的MT-ND4基因中攜帶有m.11778G>A突變。令人遺憾的是，雖然LHON是一種可以造成嚴重後果的遺傳性疾病，但目前人類對這種致盲性視神經病變的治療手段仍然十分有限。而今，Sahel等人的研究卻為LHON患者帶來了新的曙光！在這項研究中，研究人員將含有正確cDNA的病毒載體——rAAV2/2-ND4注入到37名失明6-12個月的LHON患者的一隻眼睛後部的玻璃體腔中。與此同時，患者的另一隻眼睛僅接受了假性注射。這項技術被稱為線粒體靶向技術，由法國巴黎視覺研究所 （Institut de la Vision） 開發，並授權給GenSight Biologics。在預期上，研究團隊期待那隻被基因治療的眼睛的視力會有所改善，但出乎意料的是，在隨後兩年的隨訪中，參與試驗的 78%的LHON患者的雙眼視力都得到了改善 。在ETDRS視力表上，接受治療的眼睛最佳矯正視力(BCVA)平均改善了15個字母，代表3條視力線，而假手術治療的眼睛平均改善了13個字母。不僅如此，由於部分患者在接受治療時仍處於疾病進程的動態階段，因此，他們的視力恢復得更好——接受治療的眼睛達到了28.5個字母，而假眼治療的眼睛達到了24.5個字母。眼睛最佳矯正視力(BCVA)從基線到第96周的變化為了調查單眼治療是如何改善另外一隻眼睛的，研究人員在食蟹獼猴身上進行了一項研究：在單眼注射rAAV2/2-ND4的3個月後，研究人員通過通過採集分析獼猴眼睛和大腦不同部位組織發現，在未治療眼的前段、視網膜和視神經中均檢測到病毒載體DNA。這意味著，未治療眼睛的視力改善是由 rAAV2/2-ND4的眼間彌散 造成的。rAAV2/2-ND4 DNA在眼睛和中樞神經系統組織中的檢測除此之外，研究人員發現，接受過治療的眼睛視力優於或等於20/200 （標準視力表上最大的字母） 的可能性約增加了3倍。對患者進行的問卷評估也證實了這項治療對患者的生活質量和心理社會健康有著積極影響。對此，研究的第一作者Yu-Wai-Man博士說道：「通過替換缺陷的MT-ND4基因，這種治療方法拯救了視網膜神經節細胞，使其免受m.11778G>A突變的破壞性影響，改善了患者的視力預後，這一治療結果可能是終生有效的！」
專家點評
值得一提的是，中國首家眼科基因藥物研發公司——武漢紐福斯生物科技有限公司 （以下簡稱紐福斯） 正是在眼科遺傳病基因治療領域做出了卓越成就。早在今年4月份，紐福斯完成了由多家投資機構領投的1.3億元人民幣A輪融資。9月份，基於此前完成的全球規模最大的眼科基因療法臨床試驗，其開發的第一款針對Leber遺傳性視神經病 （LHON） 的候選藥NR082又獲得了美國 FDA 孤兒藥 資格。可以說，隨著NR082的發展，基於AAV的LHON基因治療已成為可能。
紐福斯CEO陸英明博士，自2003年起就在美國 Avigen 公司開始從事基因治療研究，是首款眼科基因療法、FDA批准的首款在體基因療法 Luxturna 締造者團隊的關鍵成員之一。
對於這項三期臨床試驗，Science 向陸英明博士提出了幾個問題，陸英明博士授權本公眾號發布對於Science問題的回答（鑑於篇幅問題，做了適當精簡）。
這項研究表明對側眼睛的假性治療是不能作為臨床研究的對照的。這在GenSight Biologics公司 【2】 、Neurophth團隊 【3】 以及李斌教授 【4】 的多項研究均得到驗證。此外，在今年的北美神經眼科學學會 （NANOS） 第46屆年會上，Newman博士做了題為「單側基因治療Leber遺傳性視神經病變（LHON）改善雙側視力」的報告 。該研究也表明，在非人靈長類動物的單側眼注射治療中，病毒載體DNA能在除眼淚之外的所有同側組織中檢測到。隨著Neurophth和GenSight研究的一致觀察，雙側的改善是真實的，許多臨床前的工作已經發表 【4】 。顯然，要了解病毒DNA載體眼內擴散發生的潛在機制，以及視神經是否存在其他直接溝通機制，還需要進一步的研究。目前，Neurophth的研發團隊正試圖弄清楚病毒載體是如何在前視覺通路中傳播的。此外，我們還需要了解臨床前的視覺皮層是否發生了神經重組。隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計是最常用來確定藥物的有效性，但從多個ND4基因治療臨床研究的數據來看，即使僅單側眼注射，雙側改善都比較明顯。因此，在臨床研究設計中，對側眼不能作為對照。更關鍵的是，由於該疾病的罕見和嚴重性質，安慰劑治療應考慮在道德上是否合適。在我看來，我們需要確保我們的監管機構不會要求進行假性藥物或安慰劑治療。因為玻璃體腔注射假性藥物或安慰劑是不符合倫理的，在增加了不必要的風險的同時不會對患者產生任何好處。總而言之，此項研究證實使用腺相關病毒 （AAV） 基因治療載體拯救LHON患者視力是有效的，並且這一療法的安全性也可以得到充足的保證 。更重要的是，這一治療策略不僅僅局限於視力恢復，其他線粒體疾病乃至遺傳疾病也可以用同樣的技術來改善甚至完全治癒。[1] https://stm.sciencemag.org/content/12/573/eaaz7423[2] NCT02652767; NCT02652780[3] NCT01267422; NCT03153293[4] Yang S, He H, Zhu Y, et al. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2015; 43: 742-748.