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餐後高血糖，這樣的血糖怎麼降？
餐後高血糖為攝食後1-2h血糖>7.8mmol/L，其與糖尿病微血管與大血管併發症發生的風險增高相關、與多項心血管疾病的風險因素相關，是致糖化血紅蛋白（HbA1c）升高的重要原因，也與糖尿病慢性併發症的發生發展明顯相關[1-2]。
胃排空和腸道激素[如腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、膽囊收縮素（CCK）、肽YY等]對餐後血糖的平衡有重要調節作用，即胃排空速率過快易致餐後血糖波動，並可能致糖耐量受損、甚至會導致糖尿病的發生，而抑制胃排空可延緩食物中的葡萄糖吸收以降低餐後血糖峰值，有助於糖尿病患者的餐後血糖管理，同時腸道激素可對胃排空速率進行調節[3]。
此外，餐後高血糖的主要病理生理基礎與第一時相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織胰島素敏感性下降、胰高血糖素分泌在進餐後不受抑制、餐後肝糖輸出未受抑制相關[1-2]。
目前降糖藥物主要包括注射類，如胰島素和GLP-1受體激動劑；口服類，如二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類（TZDs）、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑等[4-5]。
其中以降低餐後血糖為主的降糖藥物包括二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、腸促胰素類藥物（GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑）、胰島素促泌劑（磺脲類藥物、格列奈類藥物）、短效胰島素及速效胰島素類似物[1-3]。
01. 二甲雙胍
二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出、改善外周胰島素抵抗而降血糖，目前國內外糖尿病指南均推薦二甲雙胍為2型糖尿病患者控制高血糖的首選或一線治療藥物，單獨使用不會引發低血糖[4-5]。其可抑制腸道葡萄糖的吸收和利用、能增強或刺激GLP-1的分泌、抑制腸內膽汁酸的吸收，並與腸道菌群的組成和功能變化有關[3]。此外，近端腸道輸注二甲雙胍也可顯著延緩胃排空速率，而降低餐後血糖與減少餐後血糖波動[3]。
注意事項：
常見胃腸道不良反應如噁心、嘔吐、腹瀉、胃脹、消化不良、腹部不適等，多出現在治療後10周。隨著治療時間延長，大多數可逐漸耐受或症狀消失[6]。
老年、衰弱或營養不良、腎上腺和垂體功能低下、酒精中毒者及合用胰島素或胰島素促泌劑更易發生低血糖[7]。
罕見乳酸性酸中毒，長期使用可能致維生素B12缺乏，尤其是伴有貧血或周圍神經病變者[4,6]。
02. α-葡糖苷酶抑制劑
α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，起到延緩腸道對葡萄糖等單糖吸收的作用，單獨使用不會引發低血糖，並能改善其他降糖藥物的低血糖風險[1-2，4-5]。此外，其還可增加GLP-1的分泌和GLP-1介導的胃排空減緩、刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，進而減少餐後高血糖症和血糖波動[3]。
注意事項：
常見不良反應為胃腸道反應如噁心、腹脹、腹瀉、肛門排氣增多等，小劑量開始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應[1-2]。
與胰島素、胰島素促泌劑聯用，有低血糖的風險[4]。若出現低血糖時需用口服或靜脈葡萄糖製劑，食用蔗糖或澱粉類食物糾正低血糖的效果差[4]。
禁用於有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者、患有由於腸脹氣可能惡化的疾患（如嚴重疝氣、腸梗阻和腸潰瘍）者等[5]。
03. 腸促胰素類藥物
腸促胰素是一種經食物刺激後由腸道細胞分泌入血、可刺激胰島素分泌的激素[8]。腸促胰素類藥物如GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑，通過與特異性受體結合而發揮降糖作用[8]。
GLP-1受體激動劑
GLP-1由腸道L細胞釋放，可通過多種方式調節葡萄糖穩態。GLP-1受體激動劑通過激活體內GLP-1受體發揮作用，其可促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性和外周葡萄糖處置、抑制胰高血糖素分泌，並抑制胃排空、增加飽腹感、抑制食慾中樞和減少進食量，進而降低餐後血糖，還可降低體重、血壓和甘油三酯及有保護心血管和腎臟的作用，單獨使用不增加低血糖風險[1-2，4，9-11]。
因GLP-1的分泌水平取決於胃排空，進食15-30min後GLP-1開始升高，60-90min時達峰值，且GLP-1對胃排空的抑制作用有快速耐受性，故短效GLP-1受體激動劑如艾塞那肽、利司那肽對餐後血糖的調控效果更好，長效製劑如利拉魯肽、艾塞那肽周製劑對空腹血糖控制更優[3，9]。
注意事項：
常見胃腸道反應如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食慾下降等，呈劑量依賴性，可從小劑量起始、逐漸加量以減少不良反應[9]。可能致噁心、厭食等及體重減輕，不適於比較瘦弱者[4]。
有延緩胃排空的作用，可能加重嚴重胃腸道疾病如炎症性腸病或胃輕癱者的胃腸道不適，慎用[9]。
禁用於甲狀腺髓樣癌病史或家族史者；2型多發性內分泌腫瘤症候群者[9]。與胰島素或胰島素促泌劑合用，可增加低血糖的發生風險[1-2]。
DPP-4抑制劑
DPP-4抑制劑通過抑制內源性GLP-1的分解、增強GLP-1的活性而降低血糖，降糖療效略弱於GLP-1受體激動劑，其可促進β細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素，並通過延緩胃排空降低餐後血糖，單獨使用不增加低血糖風險[1-4，12-14]。因GLP-1的分泌與胃排空相關，故胃排空速率更快者使用時降糖作用更好[3]。但DPP-4抑制劑本身對胃排空影響較弱，可能與DPP-4抑制劑同時影響其他腸道激素（如肽YY）的代謝有關[3]。
注意事項：
不良反應有腹瀉、頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、咳嗽、血管神經性水腫、超敏反應、肝酶升高、淋巴細胞絕對計數降低等[12]，注意心力衰竭住院事件增加[4]。
不推薦用於有胰腺炎病史者[12]。維格列汀不推薦於ALT或AST大於正常上限3倍者[12-13]。
沙格列汀與強效CYP3A4/5抑制劑（如克拉黴素、伊曲康唑、酮康唑、泰利黴素、奈法唑酮、利託那韋、阿扎那韋、沙奎那韋等）合用時，其劑量限制為2.5mg/d[14]。
04. 胰島素促泌劑
胰島素促泌劑包括磺脲類藥物與格列奈類藥物，磺脲類藥物通過促進胰島β細胞釋放胰島素降低血糖，降糖效果較強、與藥物有劑量相關效應，並受胰島β細胞功能的影響，β細胞功能殆盡時會有繼發性藥物失效；格列奈類藥物通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐後血糖[4]。
磺脲類藥物
短效磺脲類藥物如格列吡嗪、格列喹酮通過與胰島β細胞膜上的磺脲類受體結合，促進胰島素分泌，通過增加體內胰島素水平降低血糖。短效製劑作用時間較短、主要降低餐後高血糖，適於以餐後血糖升高為主的糖尿病患者[1-2]。
注意事項：
主要不良反應為低血糖和體重增加等[5]。若服藥劑量與飲食量不匹配，會引發低血糖甚至嚴重低血糖昏迷[4]。
此外，磺脲類藥物發生低血糖事件的高危因素有高齡、飲酒、合併肝腎疾病、藥物相互作用等[15]。
禁用於2型糖尿病伴酮症酸中毒、感染、外傷、重大手術等應激情況，以及嚴重肝腎功能不全等[5]。
格列奈類藥物
格列奈類藥物降糖機制類似磺脲類藥物，但起效更快、改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低餐後血糖[4]。
注意事項：
主要不良反應為低血糖和體重增加等[5]。
在相同降糖效力的前提下，格列奈類藥物低血糖的風險較磺醯脲類藥物低[4]。
禁用於2型糖尿病伴酮症酸中毒、感染、外傷、重大手術等應激情況，嚴重肝腎功能不全等[5]。
05. 短效胰島素及速效胰島素類似物
短效人胰島素和速效胰島素類似物主要用於控制餐後高血糖。速效胰島素類似物降糖能力與短效人胰島素相當，但在模擬生理性胰島素分泌、降低餐後血糖幅度和低血糖風險方面優於人胰島素[1-2]。預混胰島素製劑包含一定比例的短效/速效胰島素，也可降低餐後血糖[1-2]。
注意事項：
可引起低血糖，並增加體重[5]。
06. 其他
《胃排空速率變異與血糖調節的關係及基於胃排空速率的降糖策略》（2020年）中指出，Amylin製劑尚未在國內上市，根據相關文獻報導Amylin是同胰島素共分泌的胰腺激素，通過增加飽腹感而減少食物攝入、減慢胃排空速率、同時抑制胰高血糖素分泌。此外，因氧化應激可增加胃收縮而致快速胃排空、控制氧化應激和減少胃平滑肌收縮力的藥物可降低平滑肌興奮性，起到延緩胃排空的效果。
參考文獻：
[1]中國2型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識(徵求意見稿)[J].藥品評價,2015,12(23):42-48
[2]中國2 型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識[J].中國糖尿病雜誌,2016,24(5):385-389
[3]徐小涵等.胃排空速率變異與血糖調節的關係及基於胃排空速率的降糖策略[J]. 中華糖尿病雜誌,2020,12 (5):336-339
[4]中國老年2型糖尿病診療措施專家共識（2018年版）[J].中華內科雜誌,2018,57(9):626-634
[5]國家基層糖尿病防治管理指南（2018）[J].中華內科雜誌,2018,57(12):885-893
[6]二甲雙胍臨床應用專家共識（2018年版）[J].中國糖尿病雜誌,2019,27(3):161-168
[7]新型冠狀病毒肺炎及常見合併症藥物治療與藥學監護指引[J].2020
[8]基於腸促胰素治療藥物臨床應用的快速建議指南[J].中華內分泌代謝雜誌,2016,32(6):448-453
[9] GLP-1受體激動劑臨床應用專家指導意見[J].中國糖尿病雜誌,2018,26(5):353-359
[10]改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議[J].中國循環雜誌,2020,35(3):231-238
[11] 2型糖尿病分級診療與質量管理專家共識[J].中國醫學前沿雜誌,2020,12(5):38-52
[12] DPP-4抑制劑臨床應用專家共識[J].中華內分泌代謝雜誌,2018,34(11):899-902
[13] DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識[J].藥品評價,2014,11(13):10-17
[14]基於胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應用共識[J].中華糖尿病雜誌,2014,6(1):14-18
[15]磺脲類藥物臨床應用專家共識(2016年版)[J].藥品評價,2017,14(1):5-11
本文首發丨醫學界內分泌頻道
本文作者丨高麗麗
本文審核 | 主治醫生 徐乃佳
責任編輯丨Amelia
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