撰文：唐小糖
2021年1月3日，關於SARS-CoV-2的抗體依賴性增強（ADE）作用的研究終於迎來了階段性進展，筆者對SARS-CoV-2的回顧總結如下：
早在7月27日，邁威生物公司和武漢病毒所就在bioRxiv上上傳了一項關於SARS-CoV-2的研究，發現單抗MW05和MW07可以在體外通過Fc介導增強SARS-CoV-2假病毒對表達FcγRIIB的細胞系（Raji、THP-1和K562 ）感染，通過在Fc端引入LALA 突變，可以消除ADE效應，並在猴子中具有保護效果。這項研究後來在線Nature Communications，雖然整體信息量較少，但也提示了確實有些SARS-CoV-2抗體在體外具有ADE效應；
10月13日，復旦大學基礎醫學院和西湖大學在medRxiv上公布了第一個比較完整的ADE抗體的研究，本研究中，作者在不同疾病程度和不同病程的205個病人的康復血漿中發現，16個輕症和13個重症患者的血漿能夠在體外劑量增強SARS-CoV-2假病毒對表達FcγRII的Raji細胞、K562細胞和原代B細胞的感染。進一步檢查這29個患者，發現S蛋白（受體結合域RBD和S1）特異性的高滴度抗體、重/危重、病程長的老年人的康復血漿中的ADE相對更明顯。機制是抗體結合RBD，通過FcγRII介導促進細胞和病毒的膜融合。然後他們分離出了兩個ADE抗體7F3和4L12，都是S1特異性的且都能夠中和假病毒，但7F3有ADE作用，4L12沒有，隨後進行一系列的實驗發現了RBD的多個表位貢獻了7F3結合和誘導的ADE作用，並且解析了結構。但這項研究仍然沒有解決的問題是，ADE抗體是否在體內具有實質性影響；
12月18日，大阪大學在bioRxiv上公布了另一種機制的SARS-CoV-2 ADE抗體，從COVID-19患者中篩出的很對S蛋白N端域（NTD）特異性的抗體，能夠顯著增強S蛋白與ACE2的結合、以及SARS-CoV-2假病毒和真病毒進入細胞的能力。進一步，通過突變分析發現，所有能夠增強感染的抗體識別NTD的部分存在重疊。作者也確實在住院的COVID-19患者樣本中檢測到了這些抗體（在48名健康人的3名中也檢測到了較低水平的），但ADE抗體與非ADE抗體的比例在不同患者中有所不同，對整體的中和活性影響有限。這項研究的亮點這些NTD特異性的ADE抗體不依賴於Fc-FcγR，而是可能通過影響NTD-RBD相互作用，增加了RBD的「open」構象，進而有利於S蛋白與ACE2結合。但本文仍然缺少體內的直接證據，即這些抗體是否會增強感染以及是否會影響臨床疾病進展；
1月2日，杜克大學在bioRxiv上公布了第一個ADE抗體是否在體內具有影響的證據，本研究將體外具有ADE作用的抗體打進小鼠和猴子體內，發現基本不發生感染增強作用，這篇文章提供了體外不能代表體內的直接證據。
這項研究再次驗證了SARS-CoV-2的ADE抗體有至少兩種機制，RBD特異性的依賴於Fc-FcγRII（不需要ACE2受體）；NTD特異性的不依賴Fc（需要ACE2受體），而是通過改變構象影響結合，並分別描述了特徵，解析了各種結構，根據抗體之間是否能阻斷，他們把RBD抗體分為兩個簇，同一個簇的ADE抗體與非ADE抗體之間相互競爭表位，不同簇之間則互不影響；同樣地，NTD抗體也被分為兩個簇，但與RBD不同，中和性NTD抗體為一個簇，可相互阻斷，而ADE的NTD抗體形成第二個簇，同樣可相互阻斷；RBD抗體與NTD抗體之間互不影響。
RBD和NTD特異性抗體的兩種ADE機制
接下來，他們做了重要的體內實驗，首先看RBD的ADE抗體，小鼠中，有ADE作用的DH1041和沒有ADE作用的DH1050.1單獨或結合、都有中和且也具有ADE作用的DH1046和DH1047單獨或結合，無論是預防還是治療，都對能夠降低SARS-CoV-2感染的小鼠肺部病毒載量（治療有些稍差）；猴子中，檢測了DH1041、DH1043、DH1046和DH1047的預防作用（提前3天），發現這些抗體都具有明顯的保護作用，並能降低上、下呼吸道的病毒載量。注射DH1046的其中一隻猴子，肺部炎症評分有所增加，但沒有血管周圍免疫病理和肺水腫的證據，也沒有BAL細胞因子異常的證據。整個DH1046組的猴子總病毒抗原減少，但N蛋白和E蛋白的亞基因組RNA（sgRNA）在某些時間點沒有顯著差異；
RBD 特異性的ADE抗體在體內仍具有部分保護作用
對於NTD的ADE抗體，在小鼠中，ADE抗體DH1052在小鼠中具有顯著的預防作用；在猴子中，和RBD的ADE抗體相似，DH1052組也有一隻猴子肺部炎症評分有所增加，且表現出了炎症等現象，BAL細胞因子也有所上調。但整個DH1052組的猴子總病毒抗原有顯著下降，在上、下呼吸道中也部分顯示出了較少的病毒複製。
NTD 特異性的ADE抗體在體內仍具有部分保護作用
綜上所述，即使是直接注射體外明確有強ADE作用的單克隆抗體，仍然未在體內表現出明顯的影響如病毒載量提升、炎症等。相反，還具有部分的保護作用。作者在討論中說到原因可能有兩點：1）SARS-CoV-2本身不能在巨噬細胞中有效複製，而Fc介導的ADE抗體則主要進入巨噬細胞；2）Fc介導的效應器功能發揮了一定的保護作用。總而言之，根據目前已有的證據，不支持SARS-CoV-2感染或接種疫苗能夠誘導出明顯的ADE效應。
參考文獻：
1. Wang S., et al. Characterization of neutralizing antibody with prophylactic and therapeutic efficacy against SARS-CoV-2 in rhesus monkeys. Nat Commun. 2020 Nov 13;11(1):5752.
2. Wu F., et al. Antibody-dependent enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 infection in recovered COVID-19 patients: studies based on cellular and structural biology analysis. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.08.20209114.
3. Liu Y., et al. An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein is targeted by COVID-19 patient antibodies. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.18.423358.
4. Li D., et al. The functions of SARS-CoV-2 neutralizing and infection-enhancing antibodies in vitro and in mice and nonhuman primates. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.31.424729.
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