新型冠狀病毒科普:新冠疫苗與群體免疫

編者按：本文來自微信公眾號「夙說天下」（ID:suweixi_0105），作者：夙未晞，36氪經授權發布。

前 言

上一期科普我給大家簡單介紹了一下人體免疫系統的抗病毒機制，算是為這期科普做的功課，希望大家有認真閱讀。那麼今天我們就進入正題，來聊一聊新冠疫苗的研發之路。

從新冠病毒爆發至今，疫苗作為一個高頻詞彙也一直活躍在我們的視線中。官方報導新冠的結尾總是會提一句，疫苗正在研發中，有望於XXX時間內面世。許多小夥伴最近也常常問我，我們都翹首以盼這麼久了，為什麼疫苗還沒有研發成功？新冠疫苗的研發真的這麼難嗎？我們還要等多久？

要回到這些問題，首先我們要了解疫苗是如何發揮作用的。

No.1 疫苗的作用機制

世界上第一支疫苗起源於18世紀末的英國。英國醫生Edward Jenner無意中發現感染了牛痘的擠奶女工不會感染天花，並據此推測牛痘病毒可以預防天花。於是，他在一名八歲男孩的手臂上接種了牛痘病毒，並在男孩從牛痘中康復後，又在他的手臂上接種了天花病毒，結果男孩完全沒有被天花感染。這就是世界上最早的疫苗實驗。因為牛痘病毒的拉丁語是Variolae vaccinae，將這種預防接種製劑命名為「Vaccine」(疫苗)，所以Jenner將這一過程命名為「Vaccination」(疫苗接種）。【1】

Edward Jenner建議一位農夫給他的家人注射疫苗

牛痘病毒之所以能夠讓人產生對天花的免疫，是因為牛痘病毒和天花病毒都是痘屬病毒，有一定的相似之處。因此人體免疫系統針對牛痘病毒所產生的中和性抗體，也能夠中和天花病毒，有效阻止天花病毒的感染。

在上期科普中我們講到，特異性免疫系統的一個重要作用，是產生針對病原體的特製武器——抗體。抗體由一類特殊的B細胞——漿細胞產生，是一種特殊的蛋白質。每一種入侵我們身體的病原體都會攜帶很多不存在於我們身體中的蛋白質，我們稱這類蛋白質為異體蛋白質。沿用我們上期科普中恐怖分子入侵的比喻，入侵的恐怖分子會攜帶一些特殊的裝備，具有一些正常居民沒有的外貌特徵。而B細胞就能識別這些不同之處，並據此設計抗體。

圖中藍色為抗體3D模型圖

抗體就像是一枚自動定位的炮彈，一旦發射出去，就一定會命中靶點。但抗體本身並不具有殺傷性，它就像一張有粘性的小網，只能網住恐怖分子身上的某個特定部位或者裝備，並不能直接殺死恐怖分子。

因為每種病原體都有許多的的異體蛋白質，每一次我們在受到感染時，B細胞都會針對這種病原體產生許多不同的抗體。但並不是所有的抗體都有作用。就比如某一類恐怖分子他們都喜歡戴一條紅頭巾，這條紅頭巾確實能夠讓B細胞一眼就認出這不是屬於這個身體的正常蛋白質，但是你設計出針對這條紅頭巾的抗體，把恐怖分子的紅頭巾給網住，並不能阻止他們繼續挾持普通居民，在城市中肆虐。

只有能封住恐怖分子的關鍵部位或者關鍵裝備的抗體，才能阻止感染的發生，這些關鍵抗體就是中和性抗體【2】。通常情況下，中和性抗體都是針對病原體結合併感染普通細胞的表面蛋白的抗體。這些抗體能夠廢掉恐怖分子接近和挾持普通細胞的武器，使得病原體無法再進入普通細胞中。

所以疫苗的作用，就是刺激人體免疫系統產生，能夠合成針對該種病原體的中和性抗體的長效漿細胞和記憶B細胞。一個有效的疫苗必須做到，第一能夠讓免疫系統產生關鍵性的中和性抗體，第二能夠產生記憶B細胞。這樣才能使人體獲得長效免疫，在之後受到同種病原體入侵時，就能夠快速產生中和性抗體，阻止感染的發生。

No.2 道高一尺 魔高一丈

然而我們面對的各種病原體也不是吃素的，為了生存，他們必須利用各種手段來躲過中和性抗體。最常見的手段就是糖基化（Glycosylation），糖基化就是用糖基來修飾病原體的各種表面蛋白，使得這些蛋白質被隱藏在糖基之下，中和性抗體就無法接觸到這些蛋白質，也就無法發揮作用了【3】。就好比是恐怖分子給他們的關鍵裝備和關鍵部位裝上了一層很光滑的盔甲，具有粘性的抗體無法附著在光滑的盔甲表面，也無法穿透盔甲，就無法發揮作用了。

除此之外，病原體還可以通過突變，改變表面蛋白質的結構，使得原來能夠識別並結合表面蛋白質的抗體失去作用。比如原來恐怖分子是用刀挾持普通居民的，而B細胞產生了能夠網住刀的抗體。但恐怖分子突然裝備升級，改用槍挾持普通居民了，原來能網住刀的抗體沒有辦法識別併網住槍了，那原來的中和性抗體也就失去了作用。

此次我們面對的新型冠狀病毒，從疫苗的研發角度來看，就算是一個級別較高的大魔頭了。

首先冠狀病毒是RNA病毒，即遺傳物質是RNA而非DNA（該知識點我在基因科普系列第一期，中心法則中有講過，忘了的小夥伴可以回去補課喲）。RNA的特點是非常得不穩定，突變速度快，所以新型冠狀病毒很容易發生變異。我們現在研發的疫苗產生的中和性抗體，可能在幾次突變之後就會失去作用。

其次，新型冠狀病毒擁有至少66個糖基化位點。糖基化位點越多，意味著新冠病毒能裝上「盔甲」的部位越多，研發疫苗的困難也就相應越大。就如英國前首相柴契爾夫人科學顧問、牛津大學糖生物學研究所所長、擁有超過35年的愛滋病毒疫苗研發經驗的Raymond Dwek教授在近日針對新冠疫苗的研討會上指出，新冠病毒這種非比尋常的糖基化程度，會讓病毒容易產生多種突變，也就是「這種結構的存在會讓我們疫苗開發變得非常困難。」【4】

拋開這些新冠病毒本身的難點不提，開發一種新型疫苗本來就是一個需要投入大量時間和資源的過程。我們需要時間來找到能夠刺激免疫系統產生中和性抗體的關鍵表面蛋白；我們需要時間來進行動物和人體試驗，驗證疫苗的安全性；我們需要更長的時間來證明疫苗確實能給我們提供長效免疫力，而這種長效本身，就需要時間去驗證。我們需要時間來研究疫苗接種的正確方法，就像B肝和HPV疫苗都需要在一定時間內多次注射，我們也需要時間驗證新冠疫苗接種的最佳流程。

疫苗研發流程 | 需經歷病原體研究、動物模型研究、人體臨床試驗三個大階段

新冠疫苗的上市仍然需要時間，但是疫苗並不是我們攻克新冠的唯一方式。目前我們在臨床中已經總結出了一套針對新冠病毒的治療方法，如Dwek教授所認為的那樣，藥物可能是抑制新冠病毒更好的方法。對於疫苗來說難以攻克的糖基化問題，卻正好能夠成為我們研發針對新冠病毒藥物的靶點之一。通過藥物對糖基化過程進行幹預，從而破壞蛋白質外殼的形成，阻斷病毒的複製。

在醫療科學如此發達的2020年，相信我們在不久的將來，一定能夠實現對新冠病毒的疫苗和藥物雙管齊下！

No.3 集體免疫的困局

因為這一期科普提到了中和性抗體的概念，就在最後再和大家聊一聊群體免疫的概念吧。群體免疫是指當一個群體中70%-80%的人對某種病原體擁有終生免疫力時，就不會爆發大規模的流行。這也是我們通過疫苗在人類種群中根除一些病原體的理論基礎。

當70%-80%的人類都通過疫苗或其它方式擁有了對某種病原體的免疫力時，剩下的20%-30%的人類也會獲得對這種病原體的保護，因為這種病原體不容易在人群中大規模擴散，就不容易接觸到這20-30%沒有免疫力的人了。

3月中旬，英國政府首席科學顧問派屈克·瓦蘭斯表示將需要大約60%的英國人口感染新冠病毒以獲得「群體免疫力」，將「群體免疫」這個概念推上了風口浪尖。許多小夥伴都問我，針對新冠病毒，群體免疫真的有用嗎？感染大多數人類並產生群體免疫會是新冠最終發展的結局嗎？

群體免疫模型 | 圖中藍色代表不具備免疫力的健康人，黃色代表具備免疫力的健康人，紅色代表被感染的患者。如最下部分的圖所示，當人群中黃色佔比較高時，紅色感染患者就很難再感染少部分未免疫的健康人了。

理論上來說，如果一個群體中真的60%以上的人具有了對新冠病毒的終生免疫力的話，那確實新冠病毒就很難再大規模擴散了。當人類對某個病原體產生「群體免疫」之後，這種病原體就很難肆虐，新冠也逃不出這個理論。但是在這裡我要強調一點，60%的人都感染一次新冠病毒，不等於60%的人產生對新冠病毒的免疫力！因為感染了一次新冠病毒並不代表你就會產生對新冠病毒的終生免疫力！

在上文的科普中我已經給大家講述了，我們針對某種病原體的終生免疫力主要依賴能夠產生中和性抗體的漿細胞和記憶B細胞。

在人體感染新冠病毒之後，確實都會產生抗體，這也是為什麼通過抗體檢測新冠病毒會比核酸檢測更準確快捷。但是，並不是所有的抗體都是中和性抗體！如果病人在感染新冠病毒的過程中幸運地產生了中和性抗體，那他有可能就能具有對新冠病毒的免疫力，是否是終生免疫力，還得看他是否產生了長效漿細胞和記憶B細胞，以及後續新冠是否發生變異。

但如果病人在感染新冠病毒的過程中沒能產生中和性抗體，那麼二次感染是很有可能發生的！目前在中國和韓國都已經出現了二次感染的疑似病例。

所以說，「需要60%的人群感染新冠病毒以獲得群體免疫」這樣的說法是有致命問題的。瓦蘭斯提出這樣的說法，確實更像是為英國政府應對新冠的醫療資源匱乏和反應不足甩鍋。

在目前的新冠疫情之下，最好的方法還是限制人口流動、隔離風險患者，盡一切可能減少病毒的傳播。因為病毒的每一次複製和傳播，都伴隨著變異的可能性。所以感染的人數越多，發生的感染次數越多，變異的可能性也就越大。一旦病毒發生關鍵性變異，那麼我們目前的治療方案和疫苗研發的進展可能都會前功盡棄。

做好自我防護，遵守限流規定，配合隔離措施，靜候疫苗上市，這就是目前我們普通人對於新冠疫情能夠做的事情。

當有效的疫苗上市以後，我們就能夠通過給60%以上的人群接種疫苗，而使大部分人擁有對新冠的長效免疫，從而利用群體免疫效應來杜絕新冠的再次爆發和流行。

Reference：

【1】https://new.qq.com/omn/20200225/20200225A0MZCA00.html

【2】https://m.chinanews.com/wap/detail/zw/sh/2020/02-17/9093888.shtml

【3】 Vigerust, David J., and Virginia L. Shepherd. 「Virus Glycosylation: Role in Virulence and Immune Interactions.」 Trends in Microbiology 15, no. 5 (May 1, 2007): 211–18. https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.03.003.

【4】Watanabe, Yasunori, Thomas A. Bowden, Ian A. Wilson, and Max Crispin. 「Exploitation of Glycosylation in Enveloped Virus Pathobiology.」 Biochimica et Biophysica Acta. General Subjects 1863, no. 10 (October 2019): 1480–97. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2019.05.012.

【5】https://www.antpedia.com/news/52/n-2371952.html