打呼嚕傷肝,吸氫氣保肝

河北中醫學院吉恩生教授課題組最近一系列研究表明，氫氣吸入對慢性間歇性低氧導致的腎臟、高血壓和心臟損傷有保護效應，提示氫氣對打鼾相關器官損傷具有潛在治療效果。氫氣對上述損傷的保護是基於氫氣抗氧化抗炎症損傷，該團隊也發現氫氣效應和對抗鐵超載、誘導細胞自噬，減少細胞凋亡等作用有關。這些研究如果能結合臨床研究，將具有更好的轉化意義和效果，對推動氫氣在臨床的應用具有重要價值。本文介紹該團隊2018年發表在《中國應用生理學雜誌》的一篇論文，主要是關於氫氣對肝損傷保護的研究。

呼吸氫氣預防打鼾導致的心臟病

氫氣吸入控制打鼾高血壓

鼾聲傷腎，吸氫固本！

目的：研究氫氣對慢性間歇性低氧大鼠肝臟損傷的改善作用。方法：２４只雄性成年ＳＤ大鼠，隨機分為３組（ｎ＝８）：常氧組（Ｎｏｒｍ）、慢性間歇性低氧組（ＣＩＨ）、氫氣＋慢性間歇性低氧組（Ｈ２＋ＣＩＨ）。Ｎｏｒｍ組暴露於空氣中，ＣＩＨ組與Ｈ２＋ＣＩＨ組接受間歇性低氧處理５周，其中Ｈ２＋ＣＩＨ組在間歇性低氧處理前給予１ｈ６７％濃度的氫氣吸入。５周后比較各組大鼠血清氧化應激指標、炎症因子指標、肝酶水平、血脂水平，並在電鏡下觀察大鼠肝組織超微結構變化。結果：與Ｎｏｒｍ組相比，ＣＩＨ組肝組織超微結構受損嚴重，谷丙轉氨酶（ＡＬＴ）、穀草轉氨酶（ＡＳＴ）水平顯著升高（Ｐ＜０．０５＝；血清８羥基脫氧鳥苷（８-ＯＨｄＧ）水平顯著升高；超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性顯著降低；白介素６（ＩＬ-６）水平顯著升高。與ＣＩＨ組相比，Ｈ２＋ＣＩＨ組肝組織超微結構損傷減輕，ＡＬＴ、ＡＳＴ水平顯著降低（Ｐ＜０．０５＝；８ＯＨｄＧ與ＩＬ６水平顯著降低，ＳＯＤ活性顯著升高。與Ｎｏｒｍ組相比，ＣＩＨ組ＩＬ１水平升高；血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ水平升高，但無統計學差異。ＨＤＬ在各組之間無統計學差異。結論：氫氣可以減輕慢性間歇性低氧對大鼠肝臟的損傷，有效降低氧化應激水平，保護肝細胞受損。阻塞性睡眠呼吸暫停症候群（ＯＳＡＳ）以間歇性低氧（ＣＩＨ）為典型的病理生理特徵，其缺氧／復氧的過程類似於缺血／再灌注損傷，可通過氧化應激引起多器官損傷，也是引起代謝症候群和胰島素抵抗的獨立危險因素。

研究顯示，伴隨ＯＳＡＳ的非酒精性肝病ＮＡＦＬＤ）患者，ＣＩＨ可促進其病程發展，從非酒精性脂肪肝進展為肝脂肪變性、肝硬化甚至肝癌。未伴隨ＮＡＦＬＤ大鼠，ＣＩＨ也可獨立驅動肝脂質過氧化過程，促進炎症反應調控因子活性，進而造成輕度肝損傷。

目前ＯＳＡＳ常用的治療方法包括持續正壓通氣治療、口腔矯治器治療及手術治療，但這些方法副作用大或患者依從性差。氫氣為一種小分子還原性氣體，具有抗氧化作用，吸入氫氣或者靜脈注射含有氫氣的生理鹽水具有減輕氧化應激及炎症反應的作用，從而對缺血／再灌注損傷臟器有明顯的改善作用。本研究通過建立慢性間歇性低氧模型，模擬臨床睡眠呼吸暫停的周期性低氧狀態，探究吸入氫氣對間歇性低氧引起肝臟損傷中炎症因子及氧化應激指標的影響，為ＯＳＡＳ治療尋求新的方法途徑提供實驗證據。

阻塞性睡眠呼吸暫停症候群（ＯＳＡＳ）以間歇性低氧（ＣＩＨ）為典型病理生理特徵，是一種潛在的危險性疾病，ＯＳＡＳ可作為獨立的危險因素影響糖尿病，代謝症候群和心血管疾病。流行病調查顯示超過４％普通人群及３５-４５％的肥胖個體患有ＯＳＡＳ。慢性間歇性低氧（ＣＩＨ）即重複性的缺氧／復氧類似於缺血／再灌注損傷可引起多器官損傷，在ＣＩＨ過程中，反覆發作的低氧可升高氧化應激生物標誌物水平，氧化應激與炎症之間存在複雜關係，其以不同方式促進炎症反應發生，而隨後的炎症狀態和再灌注損傷因子又可導致氧化應激生物標誌物進一步增加。此過程中還常引發內皮功能障礙、代謝紊亂和胰島素抵抗。ＯＳＡＳ對肝臟的損傷主要表現為肝臟可出現損傷、炎症、纖維化等病理改變。

氫氣是一種具有生理活性的還原氣體，具有選擇性抗氧化作用，在非高壓狀態下可改善大鼠的腦缺血再灌注損傷，也可降低心肌缺血／再灌注損傷，其易透過細胞膜，即使高濃度氫氣也已通過在人類的安全性證明，不具有細胞毒性作用。

本研究結果顯示，慢性間歇性低氧模型大鼠肝臟組織超微結構受損嚴重，肝臟轉氨酶升高。另外，以往研究提示間歇性缺氧可誘導脂代謝紊亂而導致脂肪肝的發生，而且脂代謝異常與低氧嚴重程度密切相關。本研究結果發現間歇性低氧模型對成年健康大鼠血脂代謝並無顯著影響，大鼠血中ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ僅輕度升高並無統計學意義。

結果提示我們所採用模型的低氧程度不足以導致大鼠血脂代謝明顯異常。高濃度氫氣幹預可明顯減輕肝臟的損傷和轉氨酶升高，提示氫氣可以改善間歇性低氧所致肝臟功能的損害，其可能的機制涉及氧化應激和炎症損傷。８-羥基脫氧鳥苷（８-ＯＨｄＧ）作為ＤＮＡ氧化損傷指標可反映機體氧化應激水平。ＯＳＡＳ患者尿中８-ＯＨｄＧ水平與ＯＳＡＳ嚴重程度之間存在相關性，８-ＯＨｄＧ與ＯＳＡＳ患者睡眠呼吸監測指標如睡眠呼吸暫停低通氣指數、血氧飽和度下降指數、血氧飽和度小於９０％時間、呼吸覺醒指數之間均存在水平相關。ＳＯＤ可催化分解超氧化物自由基減輕其對細胞失衡後的ＳＯＤ水平降低，而氫氣可以降低血清８-ＯＨｄＧ含量，維持ＳＯＤ水平。

氫氣作為一種具有生物活性的分子易透過細胞膜介導信號通路可減輕間歇性低氧大鼠肝組織超微結構的損傷，提示氫氣可以清除體內的氧自由基，維持正常線粒體活性，從而起到肝臟保護作用。ＯＳＡＳ患者血清中ＩＬ-６水平及ＩＬ-６ｍＲＮＡ的表達與夜間低氧的水平呈正相關。促炎細胞因子ＩＬ-１β、ＩＬ-６和ＴＮＦ-α還參與下丘腦、海馬等睡眠相關腦區功能調節。

本研究顯示，間歇性低氧能導致血ＩＬ-６水平均顯著升高，但是血脂水平並無明顯變化，提示ＣＩＨ啟動促炎性反應的信號傳導通路與代謝性炎症無關。氫氣治療組ＩＬ-６水平降低，提示氫氣可能由於減輕氧化應激而間接引起炎症減輕。本實驗中該研究未能證實氫氣是否直接具有直接抗炎作用而減輕ＯＳＡＳ的炎症損傷。

綜上所述，本研究顯示間歇性低氧可導致全身氧化應激和炎症反應，進而誘導肝臟功能受損。氫氣幹預可以明顯改善間歇性低氧環境對大鼠肝臟造成的損傷，主要通過減輕氧化應激損傷發揮改善肝細胞損傷的作用。關於氫氣治療間歇性低氧的具體機制還需進一步研究。

參考文獻

楊勝昌,陳玲玲,傅天,李文雅,吉恩生.氫氣對慢性間歇性低氧大鼠肝臟氧化應激損傷的改善作用[J].中國應用生理學雜誌,2018,34(01):61-64.