李江教授:當MASC遇上NTRK|2020 CSCO 東方頭頸腫瘤論壇

為了提高頭頸腫瘤的規範化診療和多學科協作，2020年11月28日，2020 CSCO東方頭頸腫瘤論壇在上海順利召開。本次論壇由東方臨床腫瘤研究中心（ECCO）主辦，CSCO頭頸腫瘤專委會協辦。中國醫學科學院腫瘤醫院唐平章教授擔任大會主席，同濟大學附屬東方醫院郭曄教授擔任執行主席。會議邀請150多位專家學者蒞臨現場聆聽，為大家帶來了一場開拓視野、更新知識和增進交流的學術盛宴。

精準治療專場在復旦大學附屬腫瘤醫院胡超蘇教授和上海交通大學附屬第九人民醫院鍾來平教授的主持下開展，來自上海交通大學附屬第九人民醫院李江教授介紹了乳腺樣分泌性癌（MASC）的治療進展。

當MASC遇上NTRK

神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）家族包括NTRK1、NTRK2、NTRK3基因，分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶（TRK）家庭蛋白TRKA、TRKB 和 TRKC 的合成。這些蛋白通常在神經組織中表達，在正常神經元發育和維持過程中發揮重要作用。TRK信號通路的改變，包括基因融合、蛋白過度表達或單核苷酸改變，已經被發現是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，為目前最明確的致癌原因。

NTRK基因融合最早報導於結直腸癌（1986年），並在多種腫瘤中都有發現，包括乳腺樣分泌性癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、及各種肉瘤等。迄今為止，已發現80餘種伴侶基因，對應20餘種腫瘤。在常見腫瘤中NTRK基因低融合，而在罕見腫瘤中NTRK基因高融合。

2010年，Skalova A.et.al首次報導16例唾液腺腫瘤，形態學與發生於乳腺的分泌性癌類似。在頭頸部腫瘤2017年(第4版)WHO分類中，涎腺MASC被正式收錄為涎腺上皮性腫瘤的獨特類型並命名為涎腺分泌性癌。MASC作為一種獨立的腫瘤類型主要是因為證實了其分子遺傳學具有特徵性的EVT6-NTRK3融合基因，但後來被證實還存在ETV6-NTRK1/2等方式的異常。

自Skalova等首次報導MASC後，英文文獻至今已報導300餘例。MASC約佔所有唾液腺惡性腫瘤的1.54%，平均發病年齡46.5歲，無明顯性別差異，常見於腮腺部位，下頜腺或小唾液腺等少見。MASC是一種低度惡性的涎腺上皮性腫瘤，與腺泡細胞癌組織形態學結構相似，但預後相對較好，具有稍高的淋巴結轉移率和侵襲的潛能。

MASC的治療

對於大多數普通型MASC，建議徹底清除；對於侵襲性生長，尤其是Ki67指數較高的普通型MASC，建議徹底切除+密切隨訪；對於有淋巴結受累的普通型MASC、高級別MASC，建議徹底清除+頸部淋巴結清掃；對於復發難治性MASC，建議應用NTRK靶向藥物。

Larotrectinib（拉羅替尼）是一種選擇性的口服ATP競爭性TRK抑制劑，分別於2018年11月和2019年9月獲美國和歐盟批准，用於治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。

Lancet Oncology雜誌近期刊登了拉羅替尼治療TRK融合癌症成人及兒科患者的最新臨床數據。分析結果顯示，在153例可評估患者中，總緩解率（ORR）為79%（95%CI：72%-85%），其中，MASC患者平均ORR可達90%。

Entrectinib（恩曲替尼）是一種針對NTRK1/2/3,ROS1或ALK基因融合突變、具有中樞神經系統(CNS)活性的新型口服酪氨酸受體激酶抑制劑。2019年8月獲美國FDA批准用於治療ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成年患者以及NTRK基因融合陽性、初始治療後疾病進展或無標準治療方案的局部晚期或轉移性成人或兒童實體瘤患者。

在STARTRK-2 的II期臨床試驗和STARTRK-1 的Ib 期研究及ALKA-372-001 的I期研究中，恩曲替尼對NTRK 基因融合蛋白陽性局部進展或轉移性實體瘤患者顯示使腫瘤縮小的ORR為57.4%。

針對第一代TRK抑制劑產生的靶點耐藥，可採用第二代TRK抑制劑進行治療。目前正在開發的兩種主要藥物是Selitrectinib和Repotrectinib。