從廈門質譜推出MALDI-TOF看國產質譜研發——訪廈門大學何堅教授

　　序言 長久以來，中國質譜市場基本處於被進口質譜壟斷的狀態。近十年間，我國的質譜企業逐漸起步，一些有實力的儀器廠商也開始投入到質譜的研發生產中來。國產廠商逐步推出了商品化GC-QMS、GC-TOFMS、LC-MS、工業在線質譜和氣溶膠質譜等產品。

　　自2010以來，在國家的大力支持和實際需求快速增長的推動下，國產質譜迎來了一個前所未有發展新浪潮。廈門質譜儀器儀表有限公司(簡稱廈門質譜)是發展勢頭正勁的國產質譜公司之一。2012年6月，廈門質譜公司成立;2013年10月，江蘇天瑞儀器股份有限公司(簡稱天瑞)向廈門質譜首期增資1000萬，雙方開始合作質譜研發項目;2014年8月廈門質譜就推出了全二維氣相色譜/快速氣相色譜-飛行時間質譜聯用儀(GC-TOFMS);2015年6月廈門質譜又推出了MALDI-TOF( microTyper) MS，並剛剛成功通過中國分析測試協會的專家鑑定。

　　MALDI-TOF質譜的特點是靈敏度高、測定速度快、易於實現高通量，可對蛋白進行大規模鑑定及對生物大分子進行分子量測定。在測定大分子化合物，尤其是蛋白、核酸、多糖、脂類等生物大分子方面它的作用是其他質譜無法代替的。MALDI-TOF在蛋白質組學研究、基因組研究以及生物天然藥物的開發等領域起到了重要的作用，並在包括微生物鑑定、多肽指紋圖譜鑑定和基因檢測等的生物醫療方面做出了突出貢獻。

　　MALDI-TOF在近年來也逐漸得到各國醫療儀器監管部門的認可。2012年8月，梅裡埃的MALDI-TOF獲得了中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的許可，批准其作為醫療器械產品上市，並於次年8月獲得美國FDA上市許可。布魯克的MALDI-TOF系統也於2014年6月獲得了CFDA的上市許可，可作為醫療器械在中國推廣和銷售。

　　目前MALDI-TOF的市場由布魯克、SCIEX、島津等進口儀器廠商主導。國內研發團隊在近幾年也非常關注MALDI-TOF技術的開發。

　　廈門大學機電系(原科學儀器工程系)教授、廈門質譜公司總經理、microTyper MALDI-TOF研發總工程師何堅專注質譜研發20餘年，他在2012年創建了廈門質譜公司。何堅教授帶領其研發團隊在此前不到兩年時間內推出了國產GC-TOF和MALDI-TOF兩款商業化質譜，實現了國產質譜的多個突破。借microTyper MALDI-TOFMS推出之際，儀器信息網編輯(以下簡稱Instrument)採訪了何堅教授。

廈門大學機電系教授、廈門質譜公司總經理何堅

 

何堅談microTyper MALDI-TOF的研發之路

　　Instrument：何教授，請您談談飛行時間質譜研發的關鍵技術難點。

　　何堅：關鍵技術難點主要包括所有系統結構及電參數的優化設計、儀器配件的精密加工和裝配、調試與改進這三點。其中，前面兩點是基礎，調試與改進是最後一步，也是最重要的一個環節。儀器設計再好，沒有經過調試和改進，儀器就像是一個半成品，甚至是一堆廢鐵。質譜儀器研發最難的一關也是調試，國內經驗豐富的調試工程師非常少，國外也是一樣。優秀人才對儀器研發有至關重要的作用。

　　Instrument：microTyper的推出實現了我國質譜研發的新突破，請您談談此次項目攻關的亮點。

　　何堅：第一個亮點是時間快：microTyper MS自去年(2014年)3月份剛剛開始設計，8月份就進入了裝配階段，到12月份正式調試成功，今年(2015年)5月份已經開始小批量生產。在軟體開發方面，整個研發過程僅僅耗時7個多月。研發過程非常緊湊，為轉產和銷售爭取了大量寶貴時間，團隊的辛苦努力和工作的高效率是研發成功的關鍵。第二個亮點是耗資少：整個研發方案正確、安排合理並且組織高效，做到了人力和財力使用的最優化。

　　Instrument: microTyper的研發用時短、效率高，整個過程是一帆風順嗎，是否遇到了障礙和挑戰?

　　何堅：在技術方面，硬體和軟體的開發對我們來說不是最大的問題，國外配件的採購才是最大的難關。為了保證儀器的性能更好，我們對配件要求比較高，研發之初也不可能將型號一一確定，每次型號的更改都是耗時耗力的工作。我們的儀器配件有一些需從海外採購，有的需要定製。進口配件還涉及許可、進關、報關等問題，各種配件型號的確定花費了很長時間。除此之外，為了達到更高的效率，團隊內部的協調也是一個不小的挑戰。包括人員之間的配合，方案設計之間的銜接等等，一切都為高效率服務。

　　Instrument: 如果把此次推出的MALDI-TOF與國外同類產品進行比較，您有哪些觀點?

　　何堅：此次 MALDI TOF的研發充分吸收了國外產品的優點，在國外產品的基礎之上又進行了設計與創新。儀器的核心部件和許多關鍵零配件出自國產，有一些性能指標不如國外產品。但我們從總體設計方面做了一定的彌補，使得我們這款產品的解析度、靈敏度和穩定性等主要指標與國外同類產品相當。另外，我們在軟體方面，投入了更大的精力，使得我們的儀器軟體要比國外產品功能更豐富、更實用、操作更方便，包括中英文菜單的同步顯示等等，這些都使其更貼近中國用戶。另外在軟體的算法和軟體架構方面也都非常出色。

　　我們的儀器不僅僅是一臺儀器，而是一套完整的系統。從樣品的採集，到最後的後處理，無論從方便性還是安全性，都是我們的特點和優勢。我們還在不斷的鼓勵與用戶間的緊密合作，希望在更多的應用領域得到與用戶和專家的合作機會，共同把這款國產質譜做好和用好。

　　Instrument： microTyper將在哪些領域發揮它的優勢?

　　何堅：我們的MALDI-TOF目前主要是用於微生物的快速高通量鑑定。在臨床微生物檢驗、疾病控制、傳染源溯源、微生物檢驗檢疫、益生菌保健品和藥物微生物檢測等領域應用前景巨大。目前該儀器正在申請國家食品藥品監督管理總局(CFDA)醫療器械許可證。另外，醫療尤其是體外診斷(IVD)目前已從傳統模式轉到分子診斷時代。質譜作為實用性，通用性、靈敏度俱佳的高端分析儀器，正在逐步被大家接受和認可，並成為IVD的主導。

microTyper MALDI-TOF

　　Instrument：microTyper將如何進行產業化?

　　何堅：目前microTyper MS已經在江蘇天瑞進行批量生產。必要時，廈門質譜也可以進行小批量的生產，以滿足產能的需要。

　　Instrument：繼推出了GC-TOF和MALDI-TOF之後，您的研發團隊接下來的產品規劃是怎樣的?

　　何堅：未來我們將會重點開發Q-TOFMS和ICP-TOFMS，讓我們的TOF質譜產品更豐富。在研發新類型TOF的同時，我們也會對已經研發出來的GC-TOF和MALDI-TOF進行分領域、分檔次地系列化。

 

何教授談國內質譜研發條件

　　Instrument：在質譜研發人才培養方面您認為最重要的是什麼?

　　何堅：首先，搞質譜研發的人一定要對研發感興趣，一定要有堅持精神，不怕吃苦。第二，也要有紮實的基礎，包括軟硬體以及儀器儀表等知識。另外，最重要的是需要長期的鍛鍊實踐，這就需要一個很好的平臺：不僅要有合適的環境，還要有好的老師和團隊。第四，需要具有堅持不懈的學習態度。

　　Instrument：國內質譜研發條件與環境與先進國家相比有何不同?

　　何堅：首先從「硬環境」講，就像剛才提到過的，質譜研發使用的物料及配件在國外很容易買到，方便快捷且全面。而從國內採購這些硬體則具有很多限制，很多型號也無法買到，會給研髮帶來時間和質量上的損失。另外從「軟環境」來講，雖然國內質譜研發環境已經越來越好，但還是有待提升。質譜研發還需要得到更高的重視，目前在國內搞質譜研發比一些先進國家要艱難很多。現在已經有越來越多的國產企業加入到質譜的研發生產中，希望咱們國內的研發環境能更好!

　　Instrument：請您談談目前國產質譜研發中的創新情況。

　　何堅：其實這個問題的焦點在於國產質譜是全自主開發還是仿製。創新和開發一般存在四種類型。第一種是原始創新;第二種是集成創新;第三種是仿製研發;第四種即所謂的純山寨。原始創新的團隊一般主要來自高校、研究所和優秀的企業研發團隊;集成創新和仿製研發主要是以新介入質譜的大企業為主。我個人認為，由於國產質譜的平均研發水平與國外差距還很大，特別是在人才資源方面嚴重匱乏。所以通過集成創新和仿製研發可能是目前最適合的方式。當然，通過收購外企可以迅速地培養出我們自己的高素質質譜研發人才，這也是一個非常好的做法。現在國家正在大力提倡智慧財產權成果轉化，這對具有原始創新的高校研究人員來說是個非常好的契機。

　　Instrument：廈門大學對科研人員智慧財產權產業化持怎樣的態度?

　　何堅：廈門大學鼓勵科研智慧財產權產業化，校領導表示在這方面也希望能走在各高校的前列，並表示將對此會出臺更好的規定措施。

　　Instrument：您更喜歡在高校還是在企業工作?

　　何堅：在學校裡可以承擔國家項目和課題，研究最前端的新技術和新方法。而在企業裡能把一些技術轉化為產品，更貼近於實用，使研究更有意義。這兩者相互聯繫、不可割離。與搞研究比起來我更喜歡做儀器研發。

 

何教授談國產質譜發展方向

　　Instrument: 請您談談國產質譜廠商面臨的挑戰。

　　何堅：「國產儀器應價廉物美」這個傳統觀念是加在我們國產儀器行業上的一個「緊箍咒」，特別是在發展初期階段。其實國內許多產品的成本都比國外產品要高，國外企業配件的採購價格甚至只有我們的50%到60%，而且配件指標參數也更優，可以說國外質譜企業是以最優惠的價格定製最好的零配件。我們國產儀器的生產只在勞動力成本方面有些優勢。在國產質譜發展的初期強調「價廉物美」，我想這是非常不現實也是非常殘酷的。我們只能儘量地減少企業利潤，減少我們的研發投入、減少我們的市場宣傳成本來滿足用戶的這種需求，同時還要保證足夠好的服務質量。我想這種要求對於國產廠家非常不公平，即使國外企業也很難做到。

　　現在有人已經提出來「政商產學研用」，這的確是一個現實的狀況。但是我們深想一下，為什麼會有「政」呢?這說明我們的國產質譜環境現在還處於初期階段，還深陷窘境之中，也是一個很無奈局面。國內的許多專家對國外儀器進步付出了巨大貢獻的，其初期的產品並不比我們的第一代產品好。國內專家給國外儀器研發提了很多的寶貴改進意見和開發應用方案，所以說國外質譜廠家需要感謝我們國內的這些應用專家。現在該到給國產質譜機會的時候了。國內專家是不是也能像對待國外初期產品一樣，試一試國產質譜，幫一幫我們國家自己的質譜產品。使用過的用戶就能給我們的研發提出意見和建議，一起合作開發適合於國產儀器的應用方案。我想，如果真能給我們機會，作為一線的國產質譜研發人員，我們有信心能在5到10年之後開發出可與國外同類產品相媲美的儀器。

　　同時也希望國家支持真正有研發實力的團隊，鼓勵高校、研究所等研發機構把技術拿出來與企業合作真正的將好技術轉化為產品。

　　Instrument：近期出現了國內廠商收購國外質譜公司的熱潮，您對此如何看?

　　何堅：國內企業收購國外質譜廠商是一種國力增強和企業實力增強的表現。這對我們質譜儀研發人員來講，也是一個很好的事情。我們的研發人員將有更大的用武之地，也有更好的機會向國外專家學習。但是也存在一些潛在的問題：被收購的企業或產業線在收購前，一般是存在一定困境才會被出售的。所以，我們收購之後如何進行有效的整合和效益最大化、如何對國外技術進行消化和傳承、如何把控好風險等，這些都是擺在我們的眼前不可迴避的問題。

　　Instrument：請您談談國產質譜的產業化發展方向。

　　何堅：在應用市場方面，目前食品安全和環保市場非常火熱，我想這是毋庸置疑的發展方向。除此之外，另一個重要的領域就是醫療。在中國，醫療市場尤為突出，具有巨大的市場發展空間。因為我們面臨著很多諸如老齡化和食品安全及環境惡化帶來的日益增長的健康問題，老百姓對健康質量的要求也在逐步走高。

　　從發展戰略上講，開發通用儀器技術難度高、投入大、回收周期長，但也是不能放棄的重要部分。通用儀器的發展進步可以從正面阻擊國外儀器。另一方面，專用型儀器的開發則似迂迴突破國外儀器圍阻。中國的市場非常大，而需求也是多樣的。每個國產質譜生產企業可以找出自己的一個突破口，從而確定新的市場定位。如此以來，我們國產質譜發展還是比國外產品有一定優勢的。

　　編者按 在採訪中何教授對國產儀器研發的熱情和信心深深的感染了編者。正是何教授這樣把畢生所學致力於帶動國產儀器研發的領軍人物的存在，才令我們的質譜研發越來越有生機。萬事開頭難，廈門質譜等國產質譜廠商已經為後面的發展做好了例證，證明我們已經初步具備了生產高水平質譜的實力。國產質譜的實力進步也離不開國家的鼓勵和人才能力的發展。何教授強調儀器研發中最重要的實力因素是人的能力，研發人員的素質決定研發團隊的力量，也決定整個國家行業發展。願何教授和他的團隊能早日帶給我們新的驚喜，願我們的國產質譜越走越遠。

　　採訪編輯：郭浩楠

　　附錄 何堅教授簡歷

　　1970年出生於江蘇;1988年考入廈門大學科學儀器工程系;1992年，師從於國產質譜創始人之一的季歐老師;2002年獲廈門大學分析化學理學博士;2004年赴美國Los Alamos National Laboratory開展博士後工作。從最早的磁偏轉質譜到現在的飛行時間質譜，專注於質譜研發二十餘年。期間以主要設計者和主要製作人的身份參加多項科技部的科技攻關計劃、863項目和自然基金儀器重大項目。在2012年轉入產業化之前研發完成包括國產首臺高分辨ESI-TOFMS、LAI-TOFMS和EI/PI-TOFMS在內的十餘臺科研用質譜儀器，獲授權多項發明專利，並給科研人員產出了許多優秀的科研成果。2012年創辦廈門質譜儀器儀表有限公司。