石瓊:立足基因組學科技,助力海洋藍色經濟

2020-10-13 科學中國人scichi

2018年5月,由深圳市華大海洋研究院(下稱「海洋研究院」)和國家基因庫聯合發起的「千種魚類轉錄組」項目正式宣布構建了迄今為止最可靠的魚類系統演化樹,解答了許多一直以來魚類起源和進化研究中存在的爭論和難題,成為魚類演化研究史上的裡程碑式事件。

長期以來,有別於陸地生物基因組學研究,海洋的生物基因組學研究不僅起步晚,且發展滯後。繼華大基因在人類基因組草圖繪製工作中聲名鵲起,並快速發展成為全球最大的基因組學研究中心後,石瓊加入華大組建海洋平臺,從此開啟了華大在海洋生物基因組學的奠基、成長、發展、推廣到產業應用的光輝旅程,為我國水產基因組學研究與應用迅速步入國際領先行列做出了引領性和示範性突出貢獻。

為進一步加快海洋生物基因組學研究步伐,實現國家構建海洋強國的戰略目標,石瓊團隊以重要水產動物基因組學研究為著力點,解析魚類適應性進化的重大理論科學問題,同時挖掘與重要經濟性狀相關聯的分子標記,構建水產動物分子育種的關鍵共性技術體系,篩選藥源性多肽序列,為水產動物良種培育和規模化新型藥物研發奠定紮實的理論與技術基礎。

從基礎研究的點(基因組學研究),到技術研究的線(水產分子育種技術體系和藥源多肽性基因高通量篩選技術),拓展到產業應用的面(水產良種培育和新型海洋藥物研發),多方深度結合又相互支撐,石瓊與華大海洋(集團)在助推深圳建設成為「全球海洋中心城市」的同時,也在助力著我國海洋藍色經濟發展。

石瓊2002—2007年在美國國立衛生研究院(NIH)擔任訪問研究員

引領「水產基因組學」和知識創新體系

在浩瀚無垠的海洋面前,人類總是顯得弱小,海洋不僅神秘而危險,也孕育著隱藏在水下的瑰寶。

在海洋中,魚類是最具物種多樣性,又是進化地位古老的脊椎動物類群,目前全球已經發現的魚類至少超過33900種。構建魚類的「生命之樹」,解析魚類進化歷史,不僅可以找到魚類進化過程中的演變規律,揭示魚類豐富的物種多樣性背後的起因,還可以為魚類種質資源保護和合理開發利用奠定堅實的基礎。

2018年5月14日,由華大海洋和國家基因庫聯合發起的「千種魚類轉錄組」項目正式宣布,課題組通過大數據整合了144種魚類的基因組數據和159種魚類的轉錄組數據,採用新的生物信息學分析方法,篩選出1105個直系同源的外顯子序列作為分子標記,構建了迄今為止最可靠的魚類系統演化樹,也是目前覆蓋度最廣、最可靠的魚類「生命之樹」。

這一成果被發布在《美國科學院院刊》,解答了許多一直以來魚類起源和進化研究中存在的爭論和難題,被譽為魚類演化研究史上的裡程碑式事件。SCI刊物Genomics於2019年5月出專刊慶賀,在相關8篇論文中,華大海洋研究院就佔據了4席。

不止於此,自2011年加入華大至今,石瓊帶領科研團隊共發表學術論文120餘篇,僅SCI論文就將近100篇,其中有2篇入選2020 ESI高被引論文。

回看石瓊的簡歷,頗有厚積薄發的味道。1991年獲得湖北大學學士學位,1994年獲得中山大學碩士學位,1997年獲得中山大學博士學位,隨後北上加入孫儒泳院士團隊,1999年10月在北京師範大學完成博士後研究……從華中到華南,又從華南到華北,青年時代的石瓊如饑似渴地求學,不斷提升著自己的科研能力。

1999年秋,石瓊東渡日本,開始了自己在國外11年的研究生涯,他到北海道大學擔當日本學術振興會(JSPS)外國人特別研究員2年後,又遠渡重洋前往美國,先後在美國國立衛生研究院、馬裡蘭大學和OriGene公司擔任研究員和科學家。11年在國外的生活,讓石瓊飽受艱辛與歷練,時間愈久,思鄉愈切。

作為一名中國科學家,石瓊有東方的魂和根,也學到了西方的專與博。文化的交融與碰撞,不僅讓他的科研更加精深和嚴謹,也大大開拓了他的眼界和創新精神。

2011年,石瓊回到了祖國,他接受華大基因的邀請,在華大集團成立海洋平臺,主持組建了深圳市海洋生物基因組學重點實驗室。事實證明,這是石瓊實現人生價值的新起點,在華大基因這個全球最大的基因組學研究中心平臺上,他帶領科研團隊逐步建立起了我國在海洋生物基因組學領域的領先地位,成為我國海洋生物基因組學研究的奠基者和產業應用的引路人。

通過創新性應用高通量基因組學手段,石瓊深層次揭示了一些重要經濟水產動物的基礎生物學特性。截至目前,他已主持和參與完成了80餘種水生動物的基因組測序與分析工作,積極支撐著我國水產基因組學的國際領先地位。

早在2014年,石瓊就在Nature Communications上主持發表第一個彈塗魚基因組,首次系統性闡明兩棲魚類的陸生適應機制,首次在國際上打出了深圳市的「生態名片」。

2015年,他又聯合中國科學院昆明動物所發表多種金線䰾基因組,綜合闡明魚類洞穴適應的分子機制;通過推測金線䰾的種群歷史變化,構建青藏高原隆起過程中的生物歷史變遷證據,從而推動著我國生物地質學的創新性發展。

2016年,他帶領團隊聯合中國科學院南海所在Nature上發表海馬基因組(封面文章),被評為「2016年度中國十大海洋科技進展」之一。同時,石瓊與團隊合作發表了全球首個中華絨螯蟹(俗稱「大閘蟹」)基因組,為研究相關的生殖洄遊及育種研發打下良好的遺傳資源基礎。華大海洋(集團)下屬的鎮江華優生態公司已初步篩選培育出具有優良生長特性的大閘蟹新品種,多次獲得金蟹獎等獎項。

在2018年「千種魚類轉錄組」項目宣布構建了魚類系統演化樹的前一年,石瓊參與合作主編的《後基因組時代魚類樣本庫建設與實踐》出版,該書系統性介紹了魚類組學樣本的採集、製備、序列分析、資料庫建設等指南性標準規範。

與寮國國防部籤訂共建協議

構築「產學研用」科技創新平臺

深圳這座城市有著創新的基因,甚至骨子裡流的就是創新的血。

加入華大基因之後的多年時間裡,石瓊先後主持組建了深圳市海洋生物基因組學重點實驗室、農業基因組學國家重點實驗室海洋方向、廣東省海洋經濟動物分子育種重點實驗室、深圳市(海洋藥物)院士工作站等科技創新平臺,並逐步創建「深圳市華大海洋研究院」,成為「華大海洋(集團)」的專門科技研發機構。

這些科技創新平臺,有效地彌補了深圳市在海洋生物基因組學領域研究載體存在的短板。

作為一個跨界科研與產業的雙邊領導者,石瓊與國際國內機構合作,開展基因組支撐的水產分子育種關鍵共性技術攻關,支撐創新培育新品種。他大力推動水產領域產學研用聯盟,主持協調「千種魚類轉錄組國際計劃」和「中國水產生物十百千組學育種計劃」,廣泛開展水產基因組學研究、水產分子育種、新型海洋藥物研發等科技合作,在推動科學理論基礎研究的同時,促進科技成果的多層次、多形式的轉化和產業化。

利用創新性思維結合高通量測序技術,石瓊帶領科研團隊與高校、科研院所和企業展開合作,建立起魚類分子育種、新型養殖模式、海洋藥物研發等示範基地,為拓寬海洋生物基因組學的應用領域提供樣板性指導。

在與中山大學等合作系統開展多種石斑魚與卵形鯧鰺等的基因組學研究的基礎上,石瓊帶領團隊聯合開展斜帶石斑魚等的全基因組測序技術研發和分子育種關鍵共性技術研發,目前已構建斜帶石斑魚、大黃魚、卵形鯧鰺、斑點叉尾鮰等的高密度遺傳連鎖圖譜,挖掘與生長性狀密切相關的標記1000餘個。

斜帶石斑魚高密度遺傳連鎖圖譜(BMC Genetics,2013)是目前國內公開發表的首個水產動物高密度遺傳連鎖圖譜。石瓊課題組還開發出石斑魚SNP位點目標區域捕獲測序晶片,可一次性對384個SNP位點及12個樣本進行序列捕獲,從而快速完成基因分型。由於分子育種方向明確、速度快、標記篩選後的鑑定容易,相關研究為快速培育新品種奠定創新性研發模式。

在對中山大學林浩然院士團隊研發的「虎龍斑」開展腦和肌肉組織的轉錄組研究基礎上,石瓊團隊首次闡明雜交魚類實現生長優勢的一種新型分子機制,為深入研發石斑魚新品種提供技術指導。

2017年,石瓊主持的國家海洋局資助項目「優質石斑魚的工廠化養殖示範」通過結題驗收,在深圳市經信委配套經費支持下於大鵬壩光建立起創新示範性「立體工廠化養殖模式」。2018年,石瓊團隊分別與中國科學院昆明動物所、水科院淡水中心合作,聯合獲批農業部認定的水產新品種證書2件(「䰾優1號」金線䰾、「太湖2號」青蝦)。

在基於多組學數據的基礎上,石瓊團隊大力開展高通量功能基因篩選,助力海洋藥物研發。

2018年,石瓊主持出版《海洋芋螺資源圖鑑》,對全球芋螺及芋螺毒素進行總結性介紹。十年來,他和團隊已自主完成桶形芋螺的全基因組和多肽組測序,發現100餘個芋螺毒素基因和2000多條芋螺毒素肽,這與前期發現的100餘條芋螺毒素轉錄組本相對應,構成了基因∶轉錄本∶多肽的1:1:10s的中心法則關係。

在與海南醫學院、解放軍防化研究院合作中,團隊業已完成多種芋螺的轉錄組測序、線粒體基因組測序與毒素挖掘工作,篩選到具有殺蟲活性的6條毒素肽,正在研發具有高度戒毒活性的毒素肽序列。

此外,基於比較基因組、轉錄組和多肽組學數據,石瓊帶領團隊長期系統性研發多肽類海洋藥物及功能基因,重點關注芋螺毒素、降血壓肽、降鈣素、抗菌肽、纖溶酶等。其中,與華僑大學合作的方格星蟲基因組、與大連海洋大學合作的多種海參基因組工作,都為聯合研發新型痛風藥物、溶血栓藥物等提供了科技支撐。

如今,經過近5年的綜合研究,他們已小試製備具有自主智慧財產權和良好痛風療效的「清風健」膠囊與片劑,目前正在申請上市資質,為進入市場成為功能食品與藥品奠定基礎。

2020年5月12日,由水產領域權威——中山大學林浩然院士牽頭的專家組給出的鑑定意見認為,華大海洋有關成果「總體達到了國際先進、部分成果達到國際領先水平」。涉及的相關成果和技術為國內外學術界(包括國際學者和權威刊物)所公認和廣泛引用,推動了我國水產基因組學及分子育種技術的快速發展。

為了構成完整的產學研用一體化綜合發展的體系,從2012年開始,石瓊就推動創建了「深圳華大海洋科技有限公司」(華大海洋(集團)母公司),使之發展成為由海洋研究院和15家子公司構成的產學研用一體化綜合發展的集團型企業。此外,他還擔任「華大海洋(寮國)獨資公司」法人,與寮國國防部聯合共建「水產養殖繁育試驗中心」,與國家的「一帶一路」倡議相呼應。

作為集團副總裁兼首席科學家,石瓊帶領海洋研究院團隊在科技上支撐集團的產業化發展,一系列科技成果的轉化正在推動著產業快速發展。2019年,華大海洋(集團)實現總產值逾2億元的佳績,預期2021年產值超過5億元,2023年突破10億元。石瓊認為,在不遠的未來,華大海洋集團將發展成為一個超過百億市值的水產龍頭企業。

與外國專家合作交流

厚植「海洋生物學高層次人才」成長土壤

隨著中國對海洋的認識不斷加深,對海洋的戰略意義就更加重視。如今,海洋經濟已是國家戰略層面的重要一環。然而,與大刀闊斧推進海洋經濟發展不相適應的是,中國的海洋生物學人才供給還跟不上需求。

早在十年前,國家海洋局、教育部、科技部、農業部、中國科學院就曾經聯合印發了《全國海洋人才發展中長期規劃綱要(2010年—2020年)》。規劃綱要提出,到2020年要「形成一支規模適度、結構優化、布局合理、素質優良的海洋人才隊伍,不斷提高海洋人才對海洋事業發展的貢獻,使海洋人才發展總體水平達到主要海洋國家的中等發展水平,為建設海洋科技先進、海洋經濟發達的海洋強國奠定人才基礎」的總體目標。

而在石瓊回國之後的第二年(即2012年),他就被聘為中國科學院大學博士生導師,並開啟了我國首個海洋生物基因組學方向的研究生培養。在引領「水產基因組學」知識創新體系的基礎上,石瓊致力於為國家培養海洋生物學高層次人才,他帶領團隊共出版了專著11部,其中就有4部為研究生教材,一定程度上填補了國內教材的空白,為有關領域的快速發展和普及做出了突出貢獻。比如,他主譯的《海洋生物基因組學概論》就是我國首本同類研究生教科書;2017年出版的《後基因組時代魚類樣本庫建設與實踐》也是海洋基因庫領域的首本研究生教材。

截至2020年,就海洋生物基因組學方向,石瓊已培養博士生和碩士生30名、博士後1名,為國內外合作單位指導培訓100餘名科技人員。

作為華大海洋集團的首席科學家,在石瓊看來,華大海洋未來可以繼續充分發揮在基因組測序、生物信息分析、資料庫建設等方面的全球領先優勢,構建海洋生物信息庫,結合中國水產科學研究院的水產育種優勢,打造水產生物種質資源庫,並以深圳為龍頭創建智慧海洋大平臺的「中國南海海洋基因庫」。而要立足於長遠發展,就必須在中國海洋生物基因組學等專業上,培養更多的海洋生物學高層次人才。

他認為,華大海洋可以進一步與中山大學的國家重點實驗室合作,在深圳建設分中心,引領海洋科技發展。此外,華大還可以與深圳大學生命與海洋科學學院、中國海洋大學深圳研究院、廣東海洋大學深圳研究院等單位合作,支撐深圳海洋大學在大鵬落地,促進高科技人才的成長與發展。

深圳是一個不缺乏創新的城市,但石瓊認為,地方仍應高度關注企業的人才支撐。在引進外部人才的同時,支持地方人才和前期引入人才的健康發展,設立省市級人才基金、人才項目;與協會等聯合,設置具有公眾影響力的人才榮譽稱號、人才獎勵,並鼓勵和支持海洋科技領域的人才、項目向企業流動。

在深圳海洋大學建設上,石瓊建議加強與特色優秀企業合作,讓學科、專業多結合社會需求,讓企業人才走進課堂(擔任講師、導師),讓學生融入企業,真正打造具有深圳特色、引領全球發展的高科技型、實用性高校。

經略海洋需要以科技為帆,石瓊希望深圳能夠以創新優勢成為這艘戰略巨輪的舵手,鼓足風帆,駛向蔚藍。

專家簡介

石瓊,現任深圳市華大海洋研究院院長,華大海洋(集團)首席科學家,中國科學院大學華大教育中心博士生導師。兼任深圳大學訪問教授,深圳市海洋生物基因組學重點實驗室主任,廣東省海洋經濟動物分子育種重點實驗室主任,農業基因組學國家重點實驗室學術帶頭人,農業部水生動物基因組學重點實驗室和農業部休閒漁業重點實驗室學術委員會委員,珠江流域漁業管理委員會專家諮詢委員會委員,廣東水產種業創新聯盟專家委員會委員。

長期從事水產基因組學研究、魚類分子育種與海洋藥物研發,已在國內外學術刊物Nature、Nature Genetics、Nature Communications、PNAS、BMC Biology、GigaScience、PLOS Genetics、Marine Drugs、Toxins和《中國科學》、《動物學報》、《水生生物學報》等上發表論文150餘篇,出版專著13部(包括4部研究生教材)。

申請國家專利60餘項,已授權25項。獲得國家和省市科技項目30餘項,完成橫向合作項目20餘項。主持和參與80多個水產生物的基因組測序項目;主持協調「千種魚類轉錄組國際計劃」和「中國水產生物十百千組學育種計劃」;參與獲批廣東省農業技術推廣獎一等獎1項、農業部認定水產新品種證書2件、深圳市地方標準1項和企業標準3項;獲評鎮江市創新創業領軍人才(2015—2017)、深圳市產業發展與創新人才(2015—2017)、深圳市高層次人才(2017—2022)、中國水產傑出貢獻人物(2018)等,為我國水產基因組學的快速發展和普及做出了傑出貢獻。

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