【學術前沿】回顧一個世紀的免疫學發展史——從天花到新冠,道阻且長

以下文章來源於BioArt ，作者雪月

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『『If you think research is expensive, try disease.』』

—Mary Lasker

2020年的拉斯克獎（The Lasker Awards）因COVID-19而取消。該獎用於獎勵在醫學研究領域做出突出貢獻的人，由Albert Lasker 和Mary Lasker共同創立，1946年為第一屆。

2020年9月25日，拉斯克醫學研究獎評審團主席Joseph L. Goldstein在JAMA上發表了題為The 2020 Lasker Awards and the COVID-19 Pandemic 的觀點性文章。文章指出在29個拉斯克獎項中，有7個授予了病毒和其他傳染病領域，7個授予治療感染性疾病藥物的成功研發，15個獎項用於獎勵預防感染的疫苗研究成果。目前醫學研究領域都在致力於研究COVID-19，如若能夠在相關治療藥物和疫苗取得重大進展，那麼這些成果也值得未來的拉斯克獎。

29個相關拉斯克獎的列表

2020年10月15日，拉斯克委員會委託哥倫比亞大學Siddhartha Mukherjee在Cell上撰寫了題為Before Virus, After Virus: A Reckoning的文章，回顧了歷史上科研學者在免疫學以及病毒學領域的突出貢獻，並闡述了在COVID-19影響下的未來醫學研究方向。

1882年俄國動物學教授Metchnikoff對半透明的海星幼蟲體內移動的細胞非常感興趣，他想知道如果海星受傷了之後，這些細胞的變化，於是他用刺刺傷了一個海星。過了一夜之後，早上來到實驗室，他觀察到一群移動的細胞在插入海星的刺周圍組成「細胞墊」。

實際上，他看到的是炎症反應的第一步：免疫細胞被募集到受傷部位，免疫細胞主動移向炎症部位。Metchnikoff解釋道：「移動的細胞圍繞在異物周圍累積是在沒有血管或神經系統的幫助下完成的，因為所用動物沒有這些。因此正是這種自發行為，細胞才能圍繞異物而積累。」到了1880年代中期，Metchnikoff又有了一系列重要的發現，因為這些他獲得了1908年的諾貝爾獎。他發現免疫細胞會在積累部位攝取傳染源或刺激物，他把這種現象稱為吞噬作用（phagocytosis）。

而目前我們也正在與一種微小的病原體進行戰鬥，它將改變人類的歷史進程。在見證了病毒之前（Before Virus）和病毒之後（After Virus）生活的變化之後，我們應該認識到現在是反思的時刻。我們需要回顧病毒學、免疫學以及疫苗的歷史，反思我們從中學到了什麼。

一、在認識免疫學之前

（IMMUNITY BEFORE IMMUNOLOGY）

在了解免疫學之前我們已經認識到免疫力的存在。早在1500年，中國的郎中就認識到在天花中倖存者不會再感染，並讓倖存者照料感染的病人。中國的醫郎中將天花結痂磨成粉，注入兒童的鼻子中，如果粉末中病毒太多，則會導致悲劇發生，這種情況有百分之一的可能。如果一切順利，兒童則會在輕微症狀後獲得終生免疫。在1760年代，蘇丹的醫師會向患病兒童購買他們身上的膿包，成熟的膿包價格最為昂貴。而且他們意識到，膿包不在多，足夠就行。因為膿包的大小和性狀各不同，因此歐洲將此病命名為variola，即天花。獲得天花免疫的過程稱為variolation（天花接種）。

到了1796年5月，歷史就走到了利用牛痘膿胞獲得天花病毒免疫的著名節點，這是一種更為安全的天花免接種的方法（牛痘病毒與天花病毒具有相同的抗原特性）。愛德華·詹納（Edward Jenner）從擠奶工那裡獲得牛痘膿胞，並接種於一個8歲的男孩James Phipps身上。同年7月，詹納接種天花給小男孩，但並沒有發展為天花。詹納被譽為「疫苗之父」。

疫苗（vaccine）一詞也來源於拉丁文中的奶牛一詞vacca。但是後來Sarah Nelmes認為起作用的應該是馬痘病毒，而不是牛痘病毒。詹納也承認這一說法。詹納可能不是第一位採取這樣接種措施的人。1774年，一位名為Benjamin Jesty農民就篤定得了牛痘的擠奶工會對天花免疫。於是他將從病牛身上採集的材料接種於他的妻子和兩個兒子。雖然醫生嘲笑他的做法，但是他們確實在天花流行中存活。

接下來的問題就是這種免疫力如何獲得，以及如何維持。1890年Emil Von Behring和Kitasato Shibasaburo發起了一系列實驗，以了解被蛇咬過的人如何對毒液產生免疫。他們發現暴露於破傷風或白喉毒素的動物的血清可以賦予另外動物以免疫力。他們用anti-toxin描述血清的這一活性。1891年，Ehrlich提出antibody這一詞，用來代表賦予免疫力的實質化學物質，即為保護身體而產生的「body」。

那自然而然地就會提出抗體從哪裡來這個問題。1940年代，丹麥生理學家Mogens Bjørneboe和Harald Gormsen以及瑞典的Astrid Fagraeus發現，用疫苗或者毒素持續刺激兔子，會導致被稱漿細胞的細胞群體分泌抗體。後續研究表明漿細胞起源於被稱為B細胞的一類特殊的白細胞。Max Cooper（2019年拉斯克獎獲得者）和 Robert Good合作在雞體內發現靠近洩殖腔附近的法氏囊可以產生B細胞。進一步研究發現人的B細胞來源於骨髓。

二、免疫學進入細胞免疫學時期

（IMMUNOLOGY ENCOUNTERS CELLULAR IMMUNITY）

1961年英國一名叫Jacques Miller（2019年拉斯克獎獲得者）的博士發現了長期被科學家遺忘的人體器官胸腺的功能。胸腺因其類似於植物葉子形狀以及質地而得名 「大而柔軟的腺體」 （a bulky and soft gland），並且隨著年齡增長會逐漸退化。當從成年動物身上取走時，不會產生影響。因此科學家一度將胸腺視為進化遺留的殘餘部分，將其描述為懸在心臟上方的 「闌尾或尾骨」 。但是它會在胎兒發育過程中起作用嗎？

於是Miller將出生16小時的新生小鼠中的胸腺取出，他發現小鼠對普通的感染變得敏感，許多小鼠死於肝炎病毒，血液中未知類型的白細胞數量明顯下降。到了1960年代中期，Miller意識到胸腺是另外一種非B細胞的免疫細胞成熟的位置，被稱為T細胞。那麼既然B細胞能夠產生抗體，殺死入侵的微生物，那T細胞是用來做什麼的？

1970年代，澳大利亞免疫學家Rolf Zinkernagel和Peter Doherty回答了這個問題。他們發現T細胞能夠識別被病毒感染的細胞，並在細胞膜上打孔，迫使感染的細胞死亡，從而將細胞內的病毒清除。這種細胞表面有CD8標誌物，被稱為殺傷性T細胞。他們發現殺傷性T細胞還有一個獨特之處：殺傷性T細胞只會識別自身被感染的細胞，通過細胞上表達的MCHⅠ分子來識別「自我」的細胞。

到了1990年代，CD8+T細胞如何識別感染了病毒的細胞的問題得到解決。本文作者的博士導師Alain Townsend發現被病毒感染的細胞會存在有流感蛋白NP。但是NP分布在細胞內，如何被T細胞識別。Alain Townsend認為只有蛋白「露出頭」來才行。Alain Townsend後來發現，T細胞並不會識別完整的NP，而是會識別病毒的肽段，MHCⅠ分子用於提呈肽段。

1990年代Emil Unanue開始探索免疫細胞如何識別細胞內感染的微生物。類似於Alain Townsend的發現，Emil Unanue證明了一旦微生物被細胞吞噬，將被降解為蛋白肽段。這些來自微生物的肽段被MHC II分子提呈給T細胞。T細胞的一個亞群CD4+T細胞，可以識別MHC II分子提呈的肽段。如果沒有了CD4+T細胞，病原體的識別和B細胞產生抗體就不能聯結起來，因此這種細胞被稱為輔助性T細胞。還有一類細胞也不能不提。1973年，紐約洛克菲勒大學的Ralph Steinman在顯微鏡下發現淋巴結中的細胞呈現多分支形態，並將其命名為 「樹突狀細胞」 。樹突狀細胞能夠向T細胞呈遞抗原，啟動免疫反應。從某種意義來講，樹突狀細胞的發現完善了病原體與免疫系統之間的連接，也是免疫學的起源。這些免疫反應接收到「命令」而激活，攻擊特定病原體，被稱為「適應性」免疫應答。

從進化角度來講，適應性免疫應答是相對較「新」的進化產物。在適應性免疫反應研究如火如荼進行時，天然免疫系統在很大程度上被冷落了。樹突狀細胞、巨噬細胞以及其他幾種類型的細胞是天然免疫系統的一部分。它們不識別特定病原體，而是識別病原體攜帶的普遍的分子「模式」，包括細菌細胞壁成分或病毒RNA等。在這些發現中作出重要貢獻的科學家，Bruce Beutler, Jules Hoffman, Charles Janeway 和 Ruslan Medzhitov都值得被銘記。先天免疫系統使應對感染時首先作出反應的，但是它們確是後來才被認為是免疫反應必不可少的部分。

三、病毒免疫學的苦行之路

（VIRAL IMMUNOLOGY IN MID-STRUGGLE）

我在免疫學家、病毒學家以及實習生幾個角色中轉換，也由生物學家變為作家、歷史學家，並且我還是一名紐約的醫生。我對於新冠大流行的體驗更加深刻。以上我簡短介紹了免疫學的發展史，讀者的感受可能會分為兩種類型：過去一個世紀的免疫學研究讓我們對於理解病毒以及其他病原體更加全面豐富；不過這也折射出我們對於SARS-CoV-2感染引起的免疫反應的理解非常貧瘠。

我們對於SARS-CoV-2的理解還存在三個主要的問題亟待回答：

1、是什麼因素決定了機體對病毒的免疫反應的強度和持久性？

對於疫苗的開發，這是關鍵的問題。在Nature上發表的一篇文章（Robbiani et al., 2020）指出，將近三分之一的感染者產生的中和抗體滴度較低。那麼具有低滴度抗體的人是否具有相對較少的記憶B細胞來抵抗將來可能的感染？這群個體會再次感染嗎？如果可以，他們會傳染給未感染的人群嗎？那麼T細胞在感染中會怎樣起作用呢？目前在研發的疫苗有的會引起T細胞反應，一些候選疫苗對於T細胞反應的性質和強度還未知。它是否會影響疫苗的功效和持久性嗎？持久性長短的因素有哪些，為什麼有些疫苗會引起長期反應，而有的會隨著時間而減弱，導致二次感染？雖然我們對病毒的免疫應答進行了數十年的研究，但是對於疫苗開發中免疫持久性以及人體對於抗病毒的應答的基本問題仍然沒有得到明確解答。

2、為什麼有些人從感染中恢復，而一些發展為致命疾病？

是否有預測疾病程度的宿主因素？荷蘭的一項研究發現TLR7發生突變的個體，在遭受新冠病毒感染時幹擾素和相關基因產生會減弱。TLR7是先天免疫系統中，參與病毒免疫反應的重要受體之一。多個團隊也發現，在重症新冠病毒感染患者中，I型幹擾素的表達水平減弱，而其他炎性細胞因子水平升高。耶魯大學的Akiko Iwasaki團隊將這種現象稱為免疫失活（immunological misfiring）。這也表明，重症患者中，先天免疫細胞功能異常，如中性粒細胞和單核細胞。

雖然我們通過這些研究已經知道了疾病發展的模式，但是我們仍然無法破解這種發展模式。如果免疫細胞反應相對遲鈍，會導致疾病進展，一旦疾病進展，先天免疫細胞系統會發生功能紊亂，導致免疫失活。Iwasaki指出，對COVID-19的免疫反應決定了疾病的轉歸。如果在感染早期階段，就能夠啟動強大的先天免疫反應，則機體可以有效控制病毒。反之，病毒複製不受控制，免疫反應被錯誤觸發，導致重症感染。這些研究又在告訴我們，對於SARS-CoV-2感染的機制調節還缺乏細緻的解釋。

3、SARS-CoV-2感染時全身系統表現怎樣？為什麼有些感染的兒童會出現類川崎樣病？感染患者的大腦發生了那些微結構的變化？

我們也還不知道被感染的心臟、血管、凝血功能的變化以及可能造成的後遺症。

COVID-19大流行一方面讓研究煥發活力，但是它也喚起了人類的謙卑感。本文旨在呼籲科學界採取行動。正如Mary Lasker所言：現在是時候低頭反思、回歸研究。我們學到很多，但還有更多需要學習。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.042

來源：BioArt

1980-2020

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原標題：《【學術前沿】回顧一個世紀的免疫學發展史——從天花到新冠，道阻且長》

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