幾乎取人性命的臨床試驗,起因是小白鼠不夠「髒」

每年全世界要產出海量的生命科學文獻，而背後功臣非「小白鼠」莫屬。不過，這些隔離在實驗室中的小鼠，卻沒能完全反映現實世界的情況。許多小鼠實驗結果不但在人類身上重複不出來，根據小白鼠實驗設計的藥物甚至還能要人性命。最新的《科學》研究指出，這些問題都是因為小鼠不夠「野」、不夠「髒」。

為實驗獻身的動物

現代生物學研究已經離不開小鼠實驗。這種使用動物為人類探路的思想，最早在古希臘時代就出現了。當時，一些生理學家就曾用狗來探索大腦的智力和感官功能。之後，這種方式逐漸被整個歐洲接受，在後來的數個世紀都有許多生理學家和醫生嘗試用動物解決疾病問題。到了20世紀初期，動物實驗達到了一個新的熱潮，嚙齒類動物也開始逐漸成為實驗主角。

但激增的動物實驗結果也暴露了一個問題：相同的實驗，卻總能在不同人手中獲得各異的結果。原因就在於當時所有人都是各自培養小鼠，品系混亂，種群之間基因差異性很大，最終導致實驗結果五花八門。於是科學家開始著手構建遺傳背景統一的實驗小鼠。

當時，一名寵物鼠飼養師Abbie E.C. Lathrop繁育了大量小鼠，並且有著詳細的繁殖和飼養記錄，小鼠背景很明晰。這一點被哈佛大學的科學家看中，他們開始從Lathrop那裡大量購買小鼠。遺傳學家William Ernest Castle和他的學生Clarence Cook Little就用這些鼠完成了許多遺傳學實驗。

而Little在此基礎上連續讓小鼠同胞之間交配，以此創建了第一批近交系小鼠DBA。這樣產生的近交鼠遺傳背景清晰，可以讓不同實驗的研究人員對結果進行比較和溯源。Little此後創建了Jackson實驗室，專門用小鼠來進行遺傳學研究，並為人類疾病研究提供模式動物。通過不斷地篩選、人工選擇繁育，如今Jackson實驗室保存了6500種以上的小鼠品系。而我們常說的小白鼠也就是BALB/c品系，而C57BL/6則屬於小黑鼠，這兩種鼠是目前使用最為廣泛的品系。

小鼠的窘境

早在2002年，小鼠基因組的測序工作就已經基本完成。研究者分析了小鼠96%的基因序列，這其中99%的基因都能在人的基因組中找到同源序列。此外，小鼠的基本生理結構與人類相似，雖然沒有人類複雜，但基本結構一應俱全。而小鼠強大的繁殖能力更是直接確定了其在實驗動物中的霸主地位。

目前，小鼠是生命科學所有細分領域最重要的實驗動物，無論是腫瘤、免疫、神經科學還是藥物研發，都離不開小鼠實驗的數據支持。但是隨著近些年論文數據爆炸式增長，這些小鼠實驗也逐漸面臨著窘境。有不少在小鼠中做出的結果，放到人身上就行不通了，甚至還會得出相反的結果，有人開始懷疑是不是要換一個新模式動物了。

圖片來源：University of Minnesota

發表在《科學》上的研究新指出，這些奇怪的結果或許並不是小鼠這個物種不行，而是我們現在飼養的實驗小鼠出了問題。這個問題不是因為人類降低了對小鼠的標準，相反，恰恰是我們對它的標準設立得太高，讓這些小鼠與現實世界過於隔離，而沒有重現真實環境導致的。

研究指出，小鼠的問題就出在不夠「野」，不夠「髒」，實驗室小鼠體內微生物數量和多樣性要比野生小鼠和人體少很多。實際上，現在實驗小鼠都是SPF級的近交小鼠。SPF意味沒有特定病原體，近交意味著小鼠體內的微生物群體來源很單一，而隔離的環境就更是讓它們接觸不到自然界的微生物。

實驗室環境和現實生活具有很大差異

近些年，已經有許多研究指出微生物環境會顯著影響個體的健康，無論是腸道細菌還是其他種類的共生菌和真菌，都可以影響免疫系統機能和藥物吸收過程。因此，現在一些出版機構在接收和發表文獻時，也都在強調作者需要將在實驗中可能影響小鼠微生物的所有條件列舉出來。還有一些人在嘗試往實驗小鼠中引入外來微生物菌群，彌補實驗鼠的這一缺陷，但是這樣操作出來的微生物多樣性仍然很有限。

製造野鼠

來自美國國立衛生研究院的Stephan P. Rosshart想到，與其如此麻煩地人為添加，還不如直接讓實驗小鼠從野生鼠體內獲取微生物。而為了選取合適的野生鼠種群，他自己這些年變成了捕鼠達人，出沒於馬裡蘭的各大農場去捕捉那些野生鼠。他認為，讓實驗小鼠身上重新獲得野鼠以及人類中才有的微生物群，對任何類型的感染和疾病研究都非常重要。

他將捕捉到的200多隻野生鼠帶回了實驗室，並將C57小鼠的胚胎移植到了這些野生母鼠體內。這種移植後誕生的小鼠，保留了野生鼠的所有微生物群，包括腸道、皮膚和生殖道等部位都出現了野生鼠才有的微生物種類，Rosshart把這種新生鼠稱作「野化鼠」（Wildling）。誕生的新鼠經過特定病原體的檢測後，就可以放置到實驗中心繼續使用。

經過分析，Rosshart發現儘管這些野化鼠的遺傳背景與C57仍然一樣，但是免疫系統組成卻出現了很多不同。這不禁讓Rosshart想在野化鼠身上嘗試重複那些曾經在實驗鼠中成功，人體試驗卻失敗的療法。

在2006年，當時的研究者曾設計了一種靶向T細胞，用於抗炎症治療的抗體，其在C57中起到了良好的療效。然而上到臨床時，該抗體直接將6名受試者送進了重症監護室，1名伴有器官衰竭的患者，昏迷了3周才甦醒過來，這種臨床試驗藥物無異於直接取人性命。

在新研究中，Rosshart重新測試了這種抗體，分別注射到了C57和野化鼠體內。結果C57仍然展現出了良好的抗炎效果，活得很健康。但是野化鼠卻表現出了和人一樣的結果，最後死於全身性的炎症綜合反應。而另一種用於治療膿毒症的藥物，同樣也是在C57中有效，而在野化鼠和人類中則變成了致命毒藥。

Rosshart指出，這意味著許多動物實驗無法在人類中重複的原因，就出現在這些實驗鼠身上。這些野化鼠能夠更好地反映真實世界裡的狀況。「野化鼠可以縮短實驗室到人體試驗的距離，加快臨床試驗的推進，」 Rosshart表示，「這些野化鼠能夠更好地反映人體的狀況，這也說明野化鼠的實驗結果將更加真實，讓臨床療法少走彎路，降低風險性。」

現在，Rosshart正引導大家開始使用這些野化鼠進行實驗。經過測試，野化鼠中的微生物群可以連續傳遞給下一代。大約數代之後，還可以重複野化過程，刷新微生物群。這種足夠「野」，足夠「髒」的小鼠，也將減小基礎研究和臨床試驗的差異，展現出更貼近自然的結果。