「珍藏版」綜述 | 為乳酸正名：能量代謝中的醜小鴨

撰文 | Volibear

責編 | 兮

長久以來，乳酸都被視作無氧條件下細胞呼吸代謝產生的廢物，劇烈運動下的肌肉或者缺氧的組織中積累的特性，仿佛是乳酸無法擺脫的「廢物」特性。然而，近些年來一些新興的證據表明，在哺乳動物中，乳酸也可作為一種主要的可循環碳水化合物燃料來發揮作用。作為哺乳動物細胞內三碳化合物池，乳酸可以為其提供便捷的三碳化合物來源，同時，循環的乳酸也使得糖酵解與碳水化合物驅動的線粒體能量生成解偶聯。乳酸和丙酮酸一起還可以用作循環的氧化還原緩衝液，平衡細胞和組織中NADH/NAD的比例。

近日，美國普林斯頓大學Joshua D. Rabinowitz與瑞典哥德堡大學Sven Enerbäck合作在Nature Metabolism雜誌上發表文章Lactate: the ugly duckling of energy metabolism，正式為乳酸這個代謝領域的醜小鴨正名，它可能會成為重塑能量代謝領域的白天鵝。

傳統觀點：葡萄糖是燃料，乳酸是廢物

碳水化合物約佔人體熱量攝入的一半。碳水化合物多以澱粉的方式被食用，然後在小腸中被分解為葡萄糖，葡萄糖被吸收到門靜脈循環並傳遞到肝臟，肝臟吸收一部分飲食中的葡萄糖然後將其以糖原的形式儲存起來，在飢餓狀態期間釋放。而剩餘的葡萄糖則分布在整個身體中作為燃料，這些葡萄糖中的一部分會被轉化為乳酸，葡萄糖和乳酸是哺乳動物中兩個含量最豐富的循環碳載體。

生物體可以通過兩個過程從葡萄糖中獲取能量：發酵作用和呼吸作用(fermentation and respiration)。兩者都開始於通過糖酵解將葡萄糖分解為兩個丙酮酸分子，並伴隨產生兩個ATP和兩個NADH分子。在發酵過程中，NADH用於將丙酮酸還原為乳酸，然後將其排出。該過程導致每個葡萄糖的淨產率為兩個ATP和兩個乳酸分子而不消耗氧氣。而在氧化呼吸中，糖酵解產生的NADH電子和丙酮酸運輸到線粒體中，在那裡被消耗並隨後產生大量可用能量（每個葡萄糖大約25個ATP分子）。儘管化學鍵被重排，乳酸的原子數是葡萄糖的一半，而丙酮酸比葡萄糖或乳酸的氧化程度更高。具體來看，每個乳酸分子比丙酮酸多攜帶兩個氫原子。這兩個氫原子由兩個質子和兩個電子組成，為了將葡萄糖或乳酸轉化為丙酮酸，這些電子必須被處理掉，在這個過程中需要將存儲在NADH中的電子傳遞到線粒體。當有氧氣存在時，線粒體中的電子傳輸鏈可以快速利用NADH的電子進而產生能量。如果沒有氧氣，線粒體將無法再有效清除電子。因此，在厭氧條件下，發酵是唯一的代謝選擇。即使有氧氣可用，通過氧化磷酸化產生的ATP也會受到氧氣吸收率的限制。因此，在諸如劇烈運動之類的條件下，發酵是更加快速的能量產生方法，此時乳酸作為代謝廢物被釋放出來。

乳酸穩態

新興觀點：葡萄糖作為特定燃料，乳酸作為通用燃料

儘管被認為是一種代謝廢物，但是實際上哺乳動物並不會直接排洩乳酸。實際上，二氧化碳是我們大量排洩的唯一含碳廢物。膳食中的碳完全氧化為CO2可以最大限度地提取食物中的可用能量。這一點如何實現？傳統的生化書上告訴我們葡萄糖和乳酸可以通過糖酵解和糖異生過程相互轉化。按照這個邏輯我們可以產生這樣推演：（1）大多數細胞通過吸收葡萄糖並將其完全氧化為CO2來從碳水化合物中提取能量；（2）面臨特別緊迫能源需求的細胞吸收了多餘的葡萄糖，並釋放出一些乳酸作為廢物；（3）肝臟「清除」這種乳酸，將其轉化為葡萄糖。在這種情況下，乳酸僅作為產生葡萄糖的底物才有價值。

但是上述推演是對哺乳動物的代謝通量有兩個明顯的假設：1.組織葡萄糖的消耗量應遠遠超過乳酸的消耗量；2.全身乳酸的產生速率應大致等於肝臟和腎臟在糖異生過程中使用的乳酸量。

如何驗證這些假設呢？在實際操作中我們可以用兩種方法測量相關的代謝通量：代謝物濃度的動-靜脈差異和同位素示蹤。動-靜脈代謝物濃度差異的測量結果比較支持傳統的觀點。但是這種方法存在明顯的局限性，在某些情況下，例如股動脈和靜脈，血管床（vascular bed）會流經多種活動可能相互抵消的組織類型（皮膚，脂肪，骨骼和各種類型的肌肉）。而另一種方法同位素示蹤測量卻得出了不同的結果：在齧齒動物和人類中，始終顯示飢餓狀態下的乳酸循環通量約為葡萄糖摩爾數的兩倍，因此在碳原子基礎上是等效的（因為兩個乳酸等於一個葡萄糖）。這些測量結果的直接解釋是，由糖酵解產生的丙酮酸很少會在細胞內直接流入三羧酸（TCA）循環，而是轉化為乳酸並釋放到血液中。此過程需要乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉運蛋白（MCT）的幫助。事實上最近已經有研究證明了乳酸其實是TCA循環的主要燃料【1】。更大可能性是，在細胞水平上，葡萄糖的攝取可能與碳水化合物的燃燒並無關聯，乳酸才是通用的碳水化合物燃料。

對於乳酸循環的描述【2】

糖酵解和TCA的解偶聯

在沒有乳酸的情況下，糖酵解必須與TCA循壞同步進行，而乳酸的基本作用就是使糖酵解和TCA循壞這兩個途徑解除偶聯。但是，大多數哺乳動物細胞同時表達LDH和MCT，因此可以獨立進行糖酵解和TCA循環，這種解偶聯有多普遍呢？與葡萄糖使用受到相對限制相一致的是，氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像（PET）成像研究顯示，大腦、腫瘤和炎症區域會大量攝取葡萄糖，但人體其他許多部位卻很少攝取，這一數據與葡萄糖轉運蛋白的表達是相符的，後者在大腦和激活的免疫細胞中最強。與葡萄糖轉運蛋白的表達受限制（使葡萄糖吸收成為新陳代謝的關鍵門控步驟）相反，MCT的近乎普遍表達使乳酸可自由用於身體的所有細胞。乳酸作為主要的循環碳水化合物能源的使用為特別重要的系統（如大腦和免疫系統）和生化功能保留了葡萄糖，可以讓機體根據更高級的需求來調節葡萄糖的使用。例如，在淋巴細胞中，葡萄糖的進入受其激活和增殖的調節。而且，乳酸在整個身體中迅速交換，這也傾向於使局部乳酸的積累最小化。

作為氧化還原的緩衝劑

乳酸和丙酮酸都在循環，血液中的乳酸含量大約比丙酮酸高20倍。MCT既可以轉運乳酸也可以轉運丙酮酸，丙酮酸和乳酸一旦進入細胞，就會通過LDH的作用迅速相互轉化。LDH淨通量的方向取決於相對於LDH平衡常數（Keq）的反應商（Q），如以下等式所示：

方括號表示濃度， Q> Keq 則表示乳酸消耗。乳酸的消耗和糖酵解都需要NAD作為底物。在LDH反應接近平衡的基礎上，細胞內乳酸與丙酮酸的比值經常被用作胞內NADH與NAD比值的替代指標。考慮到細胞和循環之間丙酮酸-乳酸的快速交換，所以循環中乳酸和丙酮酸的豐度可能決定它們的細胞內濃度，而細胞內濃度又可能決定了細胞內NADH-NAD的比率，事實上已經有相關的證據證實了這一點。因此乳酸丙酮酸交換通過平衡整個生物體的氧化還原狀態，使組織氧化還原狀態維持穩定。

與某些其他重要的能量分子（例如脂肪酸）相比，乳酸的血清濃度具有嚴格的穩態，乳酸濃度過高會發生乳酸性酸中毒。循環乳酸水平如何調節？乳酸進出細胞受MCT 1-4（Slc16a1，Slc16a7，Slc16a3和Slc16a4）控制。這些蛋白質的表達和活性都可能受到調節，以控制體內乳酸穩態。此外，乳酸的產出與消耗也可以調節其相對濃度。

未來展望

在發生胰島素抵抗的機體中，細胞由於缺乏胰島素介導的葡萄糖攝取而使其碳來源受到限制，那麼循環中的乳酸可能作為能量底物在細胞中發揮關鍵作用，個體間乳酸處理差異是否有可以解釋糖尿病的發病機理？或者解釋糖尿病人併發症的輕重？這是非常值得探索的問題。除此之外，關於乳酸和乳酸代謝還有許多值得思考的問題，而這也使得這個代謝領域中的醜小鴨愈發變得迷人（Cell Metab | 張靜等揭示乳酸調控肌肉再生的分子機制；Nature | 乳酸如何促進黑色素瘤轉移？；Cell Stem Cell | 楊曉/郭偉翔團隊揭示腦血管維持乳酸穩態調節成體神經發生和認知的新機制；Nature亮點 | 趙英明組發現組蛋白乳酸化新修飾；Cell亮點 | 林慧寬團隊首次揭示乳酸調控天然免疫的重要功能——靶向MAVS抑制先天免疫RLR通路；JCI丨楊想平組發現腫瘤細胞代謝產物乳酸促腫瘤的新機制）。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s42255-020-0243-4

參考文獻

1.Hui, S., et al., Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature, 2017. 551(7678): p. 115-118.

2.Brooks, G.A., The Science and Translation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab, 2018. 27(4): p. 757-785.