讀創/深圳商報首席記者
王海榮
40-60萬億，這是人體內細胞的數量。作為構成人體組織結構以及完成各項生理功能的基本單位，其中具有多分化潛能和自我複製能力的幹細胞神通廣大，是當今生命科學領域的研究重點，各類創新技術層出不窮。依託國內超大規模市場，幹細胞儲存、幹細胞治療亦成為深圳在生命健康領域培育新型消費的重要方向。
「尋找幹細胞科技的前沿在中國深圳」
十六年前成立的深圳市北科生物科技有限公司是一家致力於幹細胞基礎研究及臨床轉化研究，推動幹細胞療法從實驗室走向臨床的創新公司。
在初創的第一個五年，北科生物通過自主創新的幹細胞技術和個體化細胞治療技術分散化的模式創新，與不同醫療機構合作，把研究成果快速轉化為臨床醫學服務的新方法，同時又將臨床醫療實踐信息及時反饋給基礎研究者，開創了中國細胞治療產業轉化的雛形。
「尋找幹細胞科技的前沿不在劍橋，不在斯坦福，也不在新加坡，而是在中國深圳。」世界著名經濟雜誌美國《商業周刊》曾如此報導。2008年3月9日，英國泰晤士報「挑戰西方的十家中國企業」文章中，在華為之後就專門提到了北科生物的幹細胞技術及其運用。
公司創始人胡雋源介紹，生物技術是當今最具潛力和最富活力的科技之一，以幹細胞、基因測序等為核心的生命科學和生物技術近年來取得重大突破。其中，被稱為『萬能細胞』的幹細胞在一定的條件下能夠誘導分化成神經細胞、肝臟細胞、心肌細胞等構成人體的220多種功能細胞，通過修復損傷組織和器官，從而達到治療疾病的效果。
「精準性、個體化的細胞治療，將在未來醫學臨床中擔當重要角色，以幹細胞、免疫細胞治療等為主要內容的細胞治療新技術，將給難治性疾病治療提供更多選擇。」胡雋源說。
「細胞治療高速公路網」加速構建
2015年9月，由北科具體負責建設的深圳綜合細胞庫、深圳（北科）區域細胞製備中心正式掛牌成立，這也是深圳市布局發展個體化細胞治療「創新鏈+產業鏈」的重要支撐和創新載體。
按照構想，「綜合細胞庫+區域細胞製備中心+細胞質量檢測平臺」的產業發展模式以符合《中華人民共和國生物安全法》的綜合細胞庫、區域細胞製備中心為基礎，以「網際網路+」為手段，鋪設一條既能滿足臨床需求及時性，又兼顧生產規模化的連結臨床需求方和先進技術供給方的「細胞治療高速公路網」，推動細胞治療技術相關產業從「院內製劑」模式轉變為符合國際標準和發展趨勢的標準化細胞儲存及製備模式。
經過6年的布局織網，北科生物依託「一庫一中心一平臺」建設的「細胞治療高速公路網」已初具規模，分布在華南、華東、華中、華北、西南、西北地區，為細胞治療技術臨床轉化搭建了創新性的公共技術平臺和基礎設施。
像種大米一樣「種」細胞
1月13日，在深圳南山區粵海街道北科大廈19樓的細胞製備中心內，身穿潔淨防護服的技術人員在進行細胞製備。以間充質幹細胞為例，技術人員採用特定方法，從脂肪組織、臍帶、乳牙組織、胎盤蛻膜等人體組織中分離提取間充質幹細胞，模擬溫度、酸鹼度、滲透壓等營養條件與體內環境類似的無菌環境，進行體外培養擴增，使細胞生存、生長、繁殖並維持其主要結構和功能，經過檢測鑑定合格後再長期冷凍保存在零下196℃的液氮罐中。
技術人員告訴記者，間充質幹細胞的培養周期約為2-3周不等，以臍帶間充質幹細胞為例，每個技術人員一天可以處理十幾份樣本，根據進度會給不同的細胞樣本進行不同的操作。「細胞在凍存之前需要進行換液、傳代等操作，培育過程就像我們種大米，要先播種，然後澆水、施肥、鬆土，最後收穫。」據介紹，一個培養瓶的面積約175平方釐米，裡面培養出來的細胞數量能達到1千萬個以上。
在針對內分泌系統疾病的臨床研究中，一個體重50公斤的病人，單次治療需要輸注五千萬個細胞。這一劑量是根據臨床前研究以及臨床摸索得到的有效劑量。經體外培養的間充質幹細胞輸入人體後，通過組織修復、免疫調節發揮作用。輸注的細胞在體內會生長和擴增，但同時也會被人體免疫系統識別，最終會被代謝掉。
標準化為行業護航
國際知名諮詢公司Technavio發布的報告《全球細胞治療市場2017-2021》指出，2017年之2021年期間，全球細胞治療市場預計以23.27%的複合年增長率增長。伴隨日益增長的細胞資源保存、研發需求，建立具有第三方認證或認可的人體各類細胞資源、細胞信息保存及服務平臺，開發細胞凍存復甦、質量控制等關鍵共性技術，促進細胞資源、細胞數據採集和存儲技術標準的制定，形成可溯源性、規範化和信息化管理體系，是推動細胞治療技術發展的重要前提和保障。
為了讓細胞擁有具有法律效力的「身份證」，北科依託第三方細胞質量檢定機構給細胞的安全性和有效性進行鑑定，為細胞的臨床應用提供可靠保障。
近年來，北科生物主導起草編制了深圳市地方標準《SZDB/ Z188-2016細胞製備中心建設與管理規範》和《SZDB/ Z266-2017綜合細胞庫設置與管理規範》，參與制定了《幹細胞製劑製備質量管理自律規範》《免疫細胞製劑製備質量管理自律規範》，以及團體標準《SZTT/SSCT 002-2018臨床研究用人臍帶來源間充質幹細胞製劑規範》，制定了企業標準《Q/BKSW 001—2018科研用臍帶來源間充質幹細胞》。2020年，北科生物主導起草編制河北省地方標準《細胞製備中心建設與管理規範》和《綜合細胞庫建設與管理規範》，並主導起草了深圳市地方標準《人源活體樣本運輸技術與管理規範》、《人源細胞產品運輸技術與管理規範 》。
截止2020年11月，北科生物已申請108項細胞技術領域相關專利，其中56項獲得授權，標準化建設不斷向縱深發展。
技術應用爆發期的前夜
當前，正值以基因科學為代表的分子生物學發展興盛時期，作為一家技術起家的高科技公司，北科生物在細胞基礎研究與臨床研究、科技攻關方面不斷發力，技術應用向縱深發展。
2020年1月10日舉行的2019年度國家科學技術獎勵大會上，由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風溼免疫科與北科生物、江蘇大學等共同完成的「異體間充質幹細胞治療難治性紅斑狼瘡的關鍵技術創新與臨床應用研究」項目榮獲國家技術發明二等獎。研究團隊首次將異體間充質幹細胞應用治療難治性系統性紅斑狼瘡，為其他難治性自身免疫病開闢了新的治療途徑。
面對突如其來的新冠肺炎疫情，北科生物也迅速響應國家號召，積極參與技術攻關。與深圳市第三人民醫院合作申報了《人臍帶間充質幹細胞治療冠狀病毒引起的重症肺炎的臨床研究》項目並獲得廣東省科技廳「廣東省防控新型冠狀病毒感染科技攻關應急專項」立項。北科生物申報的《間充質幹細胞治療新型冠狀病毒肺炎的藥物研發》獲國家科技部「科技助力經濟2020」重點專項立項。
同時，北科生物與雲南多家醫療機構聯合開展的間充質幹細胞治療新冠肺炎危重症患者的臨床研究也取得階段性成果。
目前，北科生物已分別與十堰市太和醫院兒童醫療中心、北京大學深圳醫院、南京鼓樓醫院合作開展「人臍帶來源的間充質幹細胞聯合現代康復治療兒童腦性癱瘓的安全性和有效性的臨床研究」「人臍帶間充質幹細胞治療2型糖尿病臨床研究」和「臍帶間充質幹細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態平行對照多中心臨床研究」，推動間充質幹細胞治療技術應用。
截止2020年12月，我國幹細胞臨床研究備案機構增至123家，備案項目達100個。其中，昆明醫科大學第二附屬醫院、十堰市太和醫院、北京大學深圳醫院、深圳市人民醫院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院等5家醫療機構已聯合北科生物成功通過衛健委幹細胞臨床研究機構備案，並有10項臨床研究項目獲得衛健委備案。
值得注意的是，正在建設中國特色社會主義先行示範區的深圳在推動幹細胞治療研究方面也出臺了一系列扶持政策。
去年1月出臺的《深圳市促進生物醫藥產業集聚發展的指導意見》及配套文件中，提出發展幹細胞治療、免疫治療、基因治療等生物治療技術。積極促進成果轉化，支持搭建體細胞治療臨床研究和轉化應用平臺。
12月4日，深圳市人大常委會召開了《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例》（暫定名）起草工作會議，聽取相關部門和專家意見，這也預示著深圳要率先為細胞和基因治療管理立法。
一系列政策利好推動下，深圳細胞產業有望打開全新發展空間。
【延伸閱讀】
一則通知
去年6月，北京大學深圳醫院對外發布了一份招募受試者開展人臍帶間充質幹細胞治療2型糖尿病臨床研究的通知。
該院與深圳市北科生物科技有限公司合作開展的「不同移植途徑下人臍帶間充質幹細胞治療2型糖尿病的隨機、平行、對照的安全性和有效性的臨床研究」項目已通過國家幹細胞臨床研究備案，其主要目的是評價人臍帶間充質幹細胞靜脈全身輸注、胰背動脈局部輸注或聯合輸注治療2型糖尿病患者的可行性、安全性和有效性。該項目已獲得醫學倫理審查同意實施。
招募通知列明了詳細的條件，包括確診2型糖尿病、初篩期7%≤HbA1c≤9.5%、篩選期穩定至7%≤HbA1c≤9.5%，年齡介於18 歲和70 歲之間，分組前總胰島素用量≤100IU/d、基礎C肽≥0.3 ng/ml等。
招募通知背後還列有21條備註，包括穀氨酸脫羧酶抗體（GADA）陽性、三個月內噻唑烷二酮（TZDs）治療、嚴重的藥物過敏病史或過敏體質者等。只要觸及一條，就不能參加實驗。
「要達到這些要求說明病人按照傳統方法治療不理想，但身體機能還能支持他們進行新的治療嘗試。」北京大學深圳醫院內分泌科主任醫師張帆從事內分泌及代謝性疾病臨床治療工作已經超過三十五年。1999年她來到深圳的時候，特區的醫療底子還很薄弱，與國內其他城市積累了百年的成熟醫療體系相比，存在較大差距。
「深圳要想在醫療上闖出一片天，我們的團隊需要實現差異性發展，探索前沿技術創新。」於是她一來到深圳，就建起了糖尿病健康俱樂部，幫助患者系統認識疾病。在關注移植技術在糖尿病治療的前沿發展時，最初她只是接觸胰腺、胰腎聯合移植、胰島移植、胰島細胞移植，20年前，她接觸到了細胞治療技術。國際上免疫細胞治療技術突飛猛進讓她相信細胞治療能夠在內分泌疾病治療中大展拳腳。
「糖友」期冀結束「長跑」
在幾十年的工作中，張帆接觸到了形形色色的糖尿病患者，他們也被稱為「糖友」，「這個病能根治嗎？」這是「糖友」們最常提及的問題。
「我們要幫助患者尋找到合適的治療辦法，這點在內分泌疾病的治療中尤為重要。」在張帆看來，任何一項技術不可能放之四海而皆準，去尋找合適的因素，未來尋找到適合的人，適合的劑量去治療，應用適合的治療方法，什麼樣的人在什麼樣的方法取得更好的效果，這才是對待新興技術理性科學的態度。
王星（化名）是一名有著16年患病歷史的「糖友」，每天他都要吃藥或者打胰島素，「肯定是不方便的，而且這個病對飲食控制要求很嚴格，高糖高熱量的都不能吃，菸酒最好也別碰，對我來說比較痛苦。」
由於年紀大了，王星還很容易忘事，經常出現漏吃口服藥的情況，「我自己也擔心常年吃藥對肝腎功能造成損害。胰島素需要自己注射，會有痛感，而且有可能發生低血糖反應。」
幸好糖尿病的治療已經納入醫保，王星每月的治療費用大概幾百塊，「負擔倒是不重，單位還有部分報銷。」
王星所在單位每年都會體檢，他的糖尿病算是發現得比較早的，經過藥物控制，十多年來，他暫時還沒有出現很嚴重的併發症。但近兩年，他發現自己口服二甲雙胍期間，人消瘦得特別明顯。受傷後，傷口不容易癒合。現在手腳容易冰涼，「糖尿病引起的末梢循環不好，可能有小血管病變。」王星擔心這些併發症。尤其讓他心焦的是，老伴前年也被診斷患上了糖尿病。「我擔心她也要走我的老路，吃一輩子的藥。」
「糖友」們的擔心，更增添了張帆加快推進應用創新技術為糖尿病等代謝性疾病治療尋找蹊徑的動力。
創新腳步可以更快一些
數據顯示，糖尿病已成為繼心血管疾病、癌症之後的第三大類慢性非傳染性疾病。我國約有1.1億糖尿病患者，而且患病人數逐年遞增。糖尿病引起的全身微血管、大血管併發症，威脅患者生命健康，且目前糖尿病缺乏有效的治療方法，迫切需要創新技術和研究的臨床開展。
「現在招募計劃進展順利。」張帆解釋說，要得出試驗結果，最早要到2022年末。「之後將從試驗數字中尋找這種方法適用的人群、適應症、適用治療方法，形成論文、新技術，作為藥物的申請依據。如果批下來，後續就可以用於臨床治療。」
深圳在建設中國特色社會主義先行示範區過程中支持生物醫藥產業創新發展，深圳人大率先啟動為細胞治療產業立法。這些消息讓張帆充滿期待。「如果深圳要建成幹細胞治療特區，我希望兩條腿走路，一方面開展科學研究，另一方面擴大適應症的臨床轉化，深圳的創新腳步還可以更快一些。」
審讀：喻方華