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作者：葉子
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記憶 T細胞是一種「記仇」的細胞，能夠長期識別出那些以前遇到的特定微生物。當病原體再次侵犯時，能夠很快作出反應。這也是疫苗出現的基礎，通過人工減毒的病原體來激活記憶T細胞。因此，了解如何建立和維持免疫記憶可以為改進疫苗的設計提供參考。
但記憶T細胞的來源一直以來並不明確，直到最近Nature上的兩篇論文提出，記憶T細胞是來自於效應T細胞，從而揭示了記憶T細胞的起源。
記憶T細胞在對病原體做出反應之前，被稱為初始T細胞（Naive T cell, Tn）。當它們識別出病原體時，它們迅速分裂並表達諸如有助於抵抗感染的細胞因子蛋白質這樣的分子。這些反應細胞被稱為效應T細胞，更具體的說，是一種稱為細胞毒性T細胞的效應細胞，它們可以進到炎症組織中並殺死感染的細胞。
一旦病原體被消除，大多數效應細胞就會死亡，但是仍然存在一小部分長壽命記憶細胞，如果再次發生感染，那麼它們就會迅速作出反應，這些長壽的細胞就是記憶T細胞。
關於記憶T細胞的起源，目前提出兩種可能：一種認為記憶T細胞是直接從初始T細胞中產生，這種細胞可能早在其第一次細胞分裂時就會產生具有效應T細胞或記憶T細胞潛能的細胞；另一種則認為，記憶T細胞是從逃逸死亡的效應細胞中產生的。
Akondy團隊和Youngblood團隊近期在Nature發表的論文就是為了搞清這個過程。
他們向DNA中插入甲基團(Me)來監測，這種改變通常與基因表達的降低有關。之後分析了初始T細胞、效應T細胞和記憶T細胞中與初始細胞功能和效應細胞功能相關基因的甲基化情況，以揭示細胞的發育歷程。
這兩項新的研究都是通過追蹤感染過程中的CD8 + T細胞來解決這一爭論。所不同的是，Akondy 等人研究了接受黃熱病病毒疫苗的人，而Youngblood和他的同事們選擇了淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染的小鼠模型。
這兩項研究都檢測了天然，效應和記憶T細胞表觀遺傳修飾的群體中可遺傳的化學修飾或對不改變DNA序列的細胞DNA的結構變化。這種變化往往與基因表達調控有關，使細胞及其後代能夠「標記」一種特定的基因表達模式。DNA甲基化就是這樣一種改變，可以將基因固定在「off」位，從而使其表達沉默。
Akondy團隊檢查了T細胞中的DNA構型，確定「Close」狀態的基因組區域，基因表達機制無法訪問基因組區域，而處於「Open」狀態的區域允許基因表達。雖然RNA分析能夠得到當前細胞轉錄基因的快照，但作者還是用了分析表觀遺傳變化的方法來尋找到達轉錄狀態的具體路徑。
Youngblood團隊做了全基因組的DNA甲基化分析發現，作者發現DNA甲基轉移酶Dnmt3a是在免疫反應期間負責從頭DNA甲基化的關鍵酶。在初始T細胞分化為效應T細胞後，其DNA甲基化譜發生改變。許多與初始狀態相關的基因被加上了甲基，而在編碼效應物應答的關鍵基因處發現了甲基的消失。在分化成記憶T細胞的效應T細胞中，初始狀態下的基因甲基化會在這個過程中被去除。
兩項研究得出的結論是，雖然記憶T細胞不再表達效應分子，但編碼這些分子的基因仍然是處於低甲基化狀態。所以即便這些記憶T細胞不分裂或表達效應分子，但在遇到病原體時就會再活化分裂出效應T細胞。效應T細胞產生高水平的顆粒酶B和穿孔素，即發揮它們的免疫作用的功能分子。在記憶T細胞並不含有顆粒酶B和穿孔素，但是它們也沒有完全關閉這些基因。
他們證實了，記憶CD8 T細胞起源自一小部分效應CD8 T細胞。不過記憶T細胞中也是存在差別的，一部分像初始T細胞那樣在整個身體內循環，等待著免疫系統的召喚；另一部分則是駐留在諸如肺、皮膚和腸組織中，這些組織都是抵抗病原體第一道防線。這些不同類型的記憶T細胞是否通過相同的途徑產生仍有待確定。