JCEM 發文 | 楊濤教授團隊發現濾泡調節性 T 細胞參與胰島自身免疫...

2020-11-28 丁香園

近期楊濤教授團隊研究發現 Tfr 細胞的降低可能與 T1D 的發病機制有關，且 Tfr 細胞對治療 T1D 具有潛在價值，其機制可能與增強保護性免疫，抑制自身免疫性糖尿病有關。該成果發表在 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 雜誌上。

研究介紹

濾泡調節性 T 細胞 (Tfr) 是一類特殊的調節性 T 細胞亞群，其不僅能特異性地通過抑制 Tfh 細胞和 B 細胞以控制 GC 反應，同時還可以抑制 T 細胞的增殖活化。楊濤教授團隊通過觀察 Tfr 細胞在 1 型糖尿病中的表達水平，旨在探討其是否參與 T1D 的發病機制。

研究招募了 T1D 患者與 2 型糖尿病 (T2D) 患者、T1D 患者的一級親屬 (T1D-FRs) 和健康對照進行研究，評估了外周血循環中兩種經典 Tfr 細胞的比例和功能變化。同時楊濤教授團隊還研究了 Tfr 細胞對 NOD 小鼠自身免疫糖尿病發展的影響，並通過過繼轉移模型來研究其治療 T1D 的可能性。

研究結果

Tfr 細胞在不同人群中的差異

研究發現糖尿病患者的 Tfr 細胞較健康對照均明顯減少。與 T1D 患者相比，T2D 患者 CXCR5+PD-1+ Tfr 細胞的比例更低。在對 T1D 患者的一級親屬研究發現：其 Tfr 細胞比例較健康對照無明顯差異，而 CXCR5+ICOS+ Tfr 細胞比例較糖尿病患者明顯增高。研究團隊還進一步證明 Tfr 細胞與 T1D 患者胰島功能呈顯著正相關，與 GAD 胰島自身抗體的滴度呈明顯負相關。與糖化血紅蛋白（HAb1c）及胰島素使用未見明顯相關性。此外，T1D 患者 Tfr 細胞對 T 細胞及 B 細胞功能的抑制能力要明顯低於健康對照組的 Tfr 細胞。

T1D 患者循環 Tfr 細胞的比例隨病程和治療的變化

在對 10 名患者進行為期 1 年的隨訪時發現，T1D 患者的 CXCR5+ICOS+ Tfr 細胞和 CXCR5+PD-1+ Tfr 細胞比例均有顯著性的下降 (p = 0.0003, p = 0.0007)。說明隨著 T1D 的進展，Tfr 細胞逐漸降低。研究者還觀察了 4 例接受利妥昔單抗治療的 T1D 患者的 Tfr 細胞比例。利妥昔單抗治療後，3 例患者 CXCR5+PD-1+ Tfr 細胞頻率降低，CXCR5+ICOS+ Tfr 細胞頻率升高。這提示 PD-1 與 Tfr 細胞功能相關。該結果與之前動物研究結果是一致的。

過繼轉移 Tfr 細胞可預防 NOD/SCID

小鼠的自身免疫糖尿病

楊濤教授團隊還發現 Tfr 細胞與 NOD 小鼠自身免疫糖尿病的發生有關。為了進一步闡明 Tfr 細胞在對 T1D 的保護作用，研究者將 BDC 2.5 T 細胞和 B 細胞經尾靜脈注射入 NOD-SCID 中構造了自身免疫糖尿病模型。幹預組在注射入 BDC 2.5 T、B 細胞的同時注射入 Tfr 細胞。研究發現，與對照組相比，幹預組糖尿病發病率顯著降低: 從 100% 降至 33%。在 NOD-SCID 發病後監測血糖至造模 30 天后，摘取小鼠胰腺進行 HE 染色顯示，Tfr 幹預後的小鼠表現出較輕的胰島炎，胰島炎評分明顯改善。

研究意義

研究表明，Tfr 細胞參與了 T1D 的發生和進展，為 T1D 的發病機制提供了新的方向。與此同時，Tfr 的免疫治療可能為預防和治療 T1D 提供新的靶點。

參考文獻

Xu X, Shen M, Zhao R, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2019 May 16. pii: jc.2019-00093. doi: 10.1210/jc.2019-00093

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