2016年6月8日 訊 /生物谷BIOON/ --免疫系統最重要的功能之一就是區分自我與非我，從而在抵抗外界侵染的同時避免對自身組織的誤傷。T細胞免疫耐受從胸腺發起，主要由外周的淋巴結組織發揮功能，其中T細胞的刪除、免疫耐受以及調節性T細胞共同作用保證體內免疫穩態。
自身免疫性胃炎（AIG）是一類以自身抗體分泌增多為症狀之一的胃病。患有此病的患者常常會惡化導致胃癌的發生。
此前對於AIG的研究重要集中在Treg以及免疫耐受方面，其中一個經典的小鼠模型叫做「d3tx」。這一模型的理論基礎是：小鼠在出生三天左右，Treg細胞會在常規T細胞之後離開胸腺，這部分Treg細胞會更加容易被清除。支持這一理論模型的實驗證據是，通過在該消除效應發生之後立即注入Treg細胞，小鼠的AIG病情則發生了明顯改善。然而，最近一些研究認為：3天之前Treg就已經離開胸腺來到外周淋巴結中；d3tx不僅不會降低Treg的數量，反而會提高其活性。這使得該模型不再適用於研究AIG。
另外，一些研究利用條件性敲除Treg的小鼠模型進行研究，結果表明：暫時性的Treg缺失足以引發AIG，但Treg細胞的恢復並不能使小鼠的病情得到改善。這使得這一問題變得更加複雜。
為了找到適於研究AIG的小鼠模型並對AIG的發病機制進行詳細研究，來自維吉尼亞大學的Kenneth S. Tung課題組利用C57BL/6-DEREG小鼠模型進行了深入研究，結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。
首先，作者利用DT條件性地敲除了小鼠中的Treg細胞，結果顯示，Treg敲除後小鼠產生了AIG症狀。而且這一症狀依賴於體內的CD4 T細胞。之後，作者通過免疫螢光檢測手段發現AIG發病中小鼠體內產生了大量的自身抗體。
進一步，作者發現在經過暫時性敲除Treg之後14天，小鼠體內的Treg又恢復到正常水平，而且其分布也沒有任何異常。為了研究Treg的恢復對於AIG的發病有何作用，作者分別在DT敲除當天或敲除7天之後進行了外源Treg，結果顯示：在當天注入Treg之後，小鼠不在產生AIG，但7天后再注入Treg後小鼠的AIG症狀則不會受到任何影響。
之後，作者經過詳細的研究發現小鼠產生的AIG是Th2型的自身免疫反應，其中IL-4與Th2對於胃黏膜的損傷具有關鍵性的影響。
最後，作者證明該AIG的發病與腸道微生物的存在與否並沒有明顯聯繫。（生物谷Bioon.com）
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doi:10.4049/jimmunol.1502344
PMC:
PMID:
Regulatory T Cells Control Th2-Dominant Murine Autoimmune Gastritis
Jessica Harakal, Claudia Rival, Hui Qiao, and Kenneth S. Tung
Pernicious anemia and gastric carcinoma are serious sequelae of autoimmune gastritis (AIG). Our study indicates that in adult C57BL/6-DEREG mice expressing a transgenic diphtheria toxin receptor under the Foxp3 promoter, transient regulatory T cell (Treg) depletion results in long-lasting AIG associated with both H+K+ATPase and intrinsic factor autoantibody responses. Although functional Tregs emerge over time during AIG occurrence, the effector T cells rapidly become less susceptible to Treg-mediated suppression. Whereas previous studies have implicated dysregulated Th1 cell responses in AIG pathogenesis, eosinophils have been detected in gastric biopsy specimens from patients with AIG. Indeed, AIG in DEREG mice is associated with strong Th2 cell responses, including dominant IgG1 autoantibodies, elevated serum IgE, increased Th2 cytokine production, and eosinophil infiltration in the stomach-draining lymph nodes. In addition, the stomachs exhibit severe mucosal and muscular hypertrophy, parietal cell loss, mucinous epithelial cell metaplasia, and massive eosinophilic inflammation. Notably, the Th2 responses and gastritis severity are significantly ameliorated in IL-4– or eosinophil-deficient mice. Furthermore, expansion of both Th2-promoting IFN regulatory factor 4+ programmed death ligand 2+ dendritic cells and ILT3+ rebounded Tregs was detected after transient Treg depletion. Collectively, these data suggest that Tregs maintain physiological tolerance to clinically relevant gastric autoantigens, and Th2 responses can be a pathogenic mechanism in AIG.