2016年8月5日 訊 /生物谷BIOON/ --在機體抵抗外界微生物抗原的感染之後，效應T細胞能夠分化為記憶性細胞，從而提供有效的長期保護。而在器官移植過程中，微生物侵染引發的記憶性T細胞則能夠與異源的器官組織中的抗原產生交叉反應，從而引起移植排斥反應。研究認為，TCR的親和度對於異體移植免疫反應具有關鍵的作用，然而，低親和力的記憶T細胞與高親和力記憶T細胞產生的不同效應其內在的分子機制目前仍不太清楚。
共刺激信號（激活或抑制）對於調節T細胞的分化方向具有重要的作用。研究表明在器官移植排異或耐受的發生過程中共刺激信號能夠有效調節T細胞的反應。儘管很多研究發現了不同T細胞亞群之間的受體表達譜之間的差異，但高親和力與低親和力T細胞的受體表達特質目前還沒有充分的揭示。
TNFR2是廣泛表達於T細胞表面的一類受體，它能夠為CD4 或CD8 T細胞提供有效的輔助刺激。以前研究已經表明TNFR2介導的信號調節了腫瘤免疫與自體免疫過程，但對於CD8 記憶T細胞在器官移植中的效應，這方面的研究還很少。
針對這一問題，來自美國埃莫因大學的Mandy L. Ford課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of immunology》雜誌上。
首先，作者以OT-I小鼠為研究對象，並分別接種了表達不同OVA蛋白多肽（高親和力或低親和力）李斯特菌。結果顯示，兩種不同類型的李斯特菌感染都能夠產生足量的OT-1 T細胞，其中記憶性T細胞的比例也沒有明顯差異。
進一步，作者發現低親和力的記憶性T細胞與高親和力的記憶型T細胞之間存在明顯的表型差異。具體體現在其中有相當大部分的亞群屬於CD62L高陽性細胞。
之後，作者通過皮膚的移植試驗，檢測了低親和力記憶性CD8 T細胞對於移植排斥反應的影響。結果顯示，在有CTLA-4抗體阻斷效應存在的情況下，高親和力記憶T細胞能夠產生明顯的移植排斥效應，與此相似，低親和力的T細胞在整個移植排斥過程中也有明顯的增加。這說明其同樣參與了試驗誘導的器官移植排斥反應。
接下來，作者通過體外實驗發現低親和力記憶性T細胞在抗原刺激下能夠產生大量的炎性因子，其中包括TNFa，而IFN-gamma的水平則不如高親和力的記憶性T細胞。
之後，作者發現低親和力記憶性T細胞表面有明顯的TNFR2的表達量的上調，為了驗證兩者之間的因果關係，作者分別利用高親和力或低親和力的抗原多肽對小鼠進行二次刺激。結果顯示，只有低親和力的刺激能夠引發記憶性T細胞表面TNFR2的上調，而後者提供的共刺激信號參與調節了低親和力CD8T細胞在移植排斥反應中的免疫活性。(生物谷Bioon.com）
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doi: 10.4049/jimmunol.1502680
PMC:
PMID:
Enhanced Requirement for TNFR2 in Graft Rejection Mediated by Low-Affinity Memory CD8+ T Cells during Heterologous Immunity
Scott M. Krummey, Ching-Wen Chen, Sara A. Guasch, Danya Liu, Maylene Wagener, Christian P. Larsen and Mandy L. Ford
The affinity of a TCR binding to peptide:MHC profoundly impacts the phenotype and function of effector and memory cell differentiation. Little is known about the effect of low-affinity priming on memory cell generation and function, which is particularly important in heterologous immunity, when microbe-specific T cells cross-react with allogeneic Ag and mediate graft rejection. We found that low-affinity–primed memory CD8+ T cells produced high levels of TNF ex vivo in response to heterologous rechallenge compared with high-affinity–primed memory T cells. Low-affinity secondary effectors significantly upregulated TNFR2 on the cell surface and contained a higher frequency of TNFR2hi proliferating cells. Low-affinity–primed secondary effectors concurrently downregulated TNF production. Importantly, blockade of TNFR2 attenuated graft rejection in low- but not high-affinity–primed animals. These data establish a functional connection between TNF signaling and TCR-priming affinity and have implications for the immunomodulation of pathogenic T cell responses during transplantation.