2020年後,WHO婦科病理學變化的格局

2020年第一期Histopathology（2020, 76, 2–5）年度回顧的主題是婦科病理學，除了強調該領域的許多新進展之外，嘗試拓寬討論的範圍。

開篇回顧了五十年來Steven Silverberg作為婦科病理學家的一些最重要的發現，時至今日，您或許會對他的成就感到驚訝，其中部分內容涉及婦科病理學，如激素和人乳頭瘤病毒（HPV）在生殖道癌症病因學中的作用，另有部分內容對外科手術病理學意義重大，被免疫組織化學和國際共識分類系統採用。五十年前婦科病理學還處於起步階段，Steven Silverberg教授高屋建瓴，對本刊大多數後續文章產生了深遠的影響。

本期第一篇文章是關於婦科病理學卵巢性索間質腫瘤的最新進展。Rabban及其同事揭示這組種類繁多的腫瘤與特定的基因異常有關，早期的婦科病理學家僅憑光學顯微鏡就能準確地識別這些腫瘤，即使對於極其罕見的腫瘤類型也是如此，而現代人尚需要藉助分子標記、免疫組化染色才能夠做出正確診斷，這不得不讓人感到驚嘆。本文還重點介紹了遺傳性癌症易感症候群（DICER1症候群）典型病例，病理學家可以對該症候群相關的腫瘤類型做出診斷，推薦遺傳學諮詢。

Berney教授及其同事對睪丸和卵巢的生殖細胞腫瘤進行比較，指出了兩者的差異和相似之處，提出對卵巢癌分類的修改意見，使其與睪丸惡性生殖細胞腫瘤分類保持一致。

女性生殖系統表現獨特，相當一部分病例儘管腫瘤局限，處於早期階段，卻出現生殖器官多發轉移。許多年來，女性生殖器官腫瘤的多灶性現象頗具爭議，Casey和Singh應用二代測序技術闡明其發生的分子基礎，有利於腫瘤的決策及後續處理。

對於卵巢癌，常規的光鏡檢查和基於細胞特徵的分類可以明確具有不同危險因素的腫瘤類型、分子特徵、轉移途徑和癌前病變。而子宮內膜癌卻與此不同，尤其是高級別腫瘤，尚不能確切地判斷其潛在的分子學改變。一項耗資逾1億美元的癌症基因組圖譜項目獲得了多種癌症類型詳細的分子特徵，最重要的發現是證實了子宮內膜癌的四種分子亞型，包括超突變和高突變亞型。Vermij結合PORTEC臨床試驗方面的經驗，參照新近的文獻資料，總結了如何利於分子分型對子宮內膜癌進行個體化治療。

分子診斷對於肉瘤的價值更大。Momeni-Borou-jeni和Chiang全面回顧了子宮肉瘤的最新進展，指出子宮梭形細胞瘤都是平滑肌腫瘤，低級別間質肉瘤或未分化子宮肉瘤不再用於診斷。2014年《世界衛生組織藍皮書》第四版中重新引入高級別子宮內膜間質肉瘤的分類，定義也更加明確，另外，還確立了子宮纖維肉瘤樣腫瘤，該類腫瘤存在潛在的靶向易位，對其識別非常重要。

子宮內膜異位症是一種常見疾病，臨床表現多種多樣，也有惡變機會。McCluggage教授為其診斷提供了實用指南。

Williams和Ganesan總結了兩種情況下病理研究進展：1）高級別漿液性輸卵管/卵巢癌患者行新輔助化療後接受中間型腫瘤細胞減滅術；2）子宮內膜癌或不典型增生患者接受孕激素治療。在這兩種情況下，病理學家可以評估治療後組織病理學特徵，提供預後信息，並指導治療。

接下來的兩篇文章描述了宮頸腺癌分類的重大變化，在即將出版的《世界衛生組織藍皮書》第五版中，宮頸腺癌的分類不再拘泥於細胞類型，而是參照與HPV的相關性來進行分類。Mikami教授分享了如何將胃型腺癌判斷為HPV依賴性子宮頸腺癌，同時告誡大家將科學研究轉化為臨床實踐需要匠心和耐心。Park博士詳細介紹了國際宮頸腺癌新分類系統（該系統充分考慮了HPV狀態）以及HPV相關宮頸腺癌侵襲模式判斷標準，正如Silva等人首次描述的那樣。

將來外陰鱗狀細胞癌及其癌前病變也將根據HPV狀態進行分類，需要詳細描述與HPV相關的浸潤性鱗狀細胞癌和上皮內病變的形態學特徵。HPV陰性的癌前病變包括：分化型外陰上皮內瘤樣病變（VIN）、分化型外生性外陰上皮內瘤樣病變，既往對此類病變認識欠充分，經常延誤治療。但在過去的5年間，我們對這些罕見的、臨床備受關注的病變，無論從形態學或分子特徵方面都取得了重大進展。

婦科腫瘤的前哨淋巴結活檢併發症少，是一種非劣效的手術治療方法，可替代系統性淋巴清掃術。Eusher和Malpica總結其豐富的臨床經驗，全面複習相關的文獻資料，對組織標本隨後的正確處理提出了建議。

2020年下半年將頒布WHO/ IARC主持的第五版《女性生殖道腫瘤分類》（藍皮書），較2014年發行的第四版內容更新很多，作者之一來自國際癌症研究機構（IARC）法國裡昂辦事處，他詳細描述了選擇和確定專家小組的過程，更新的具體內容將在第五版教程中專門強調。Silverberg教授認為國際共識分類系統是過去50年中最重要的成果之一，隨著專業的發展，將繼續在全球範圍內提供參考，引領每一個人共同進步。與之前的版本相比，第五版內容最重大的進展可能是女性生殖道常見癌症的亞分類系統，該系統超越了簡單的組織結構/細胞類型。傳統意義上講，卵巢癌五大「組織學類型」被認為是不同的疾病，但人們逐漸認識到輸卵管-卵巢高級別漿液性癌形態特徵非常廣泛，單純依靠實性或囊實性結構或透明細胞樣病變不能武斷地判斷為混合癌，關鍵在於區分低級別和高級別漿液性癌。Kurman 、Malpica等首次指出，儘管兩組在形態學上沒有連貫性，但根據常規光鏡檢查，低級別和高級別漿液性癌比較容易區分。亞類的劃分不僅僅代表形態學的改變，也反映了分子學方面潛在的差異，不同的腫瘤類型在預後和治療反應上均表現出鮮明的特徵，這一趨勢也將推動著人類認識的全方位進步。

了解婦科腫瘤的分子學基礎，包括癌症基因組、機體的免疫狀況以及與腫瘤發生發展密切相關的分子通路，對其治療意義重大。分子生物學的發展推動腫瘤進入靶向治療新階段，傳統意義的化療只是簡單抑制DNA的複製和有絲分裂，新型化療藥物則針對各種機制，如腫瘤信號通路、基質和免疫微環境以及腫瘤脈管系統。Crusz和Miller介紹了當前婦科腫瘤靶向治療新進展，包括抗DNA修復缺陷的藥物（如PARP抑制劑）、抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑（如PD-1 / PD-L1抗體）、以及一系列針對HPV相關惡性腫瘤的靶向藥物正在研發中。

最後一篇論文與開篇遙相呼應，被認為是過去50年來最具有影響力的發現。Farnell博士將目光投向婦科病理學的未來，預測病理學將向全數位化方向發展，掃描病理切片利用人工智慧和分子病理學診斷程序（「apps」）完成自動化診斷。為達到這一目標，技術條件已經具備，接下來的重點就是如何實現無縫隙銜接。

謹此獻給Steven Silverberg和Philip Clement教授。Steven Silverberg是馬裡蘭大學醫學院病理學系名譽教授，在耶魯大學和紐約紀念斯隆. 凱特林癌症中心完成病理學培訓後，先後在約翰. 霍普金斯大學、喬治.華盛頓大學和科羅拉多大學擔任教員，在馬裡蘭大學擔任解剖病理學主任直至2004年，他既是國際婦科病理學家學會的前任主席，也是國際婦科病理學雜誌的前任編輯。Clement博士是不列顛哥倫比亞大學的名譽教授，曾在麻薩諸塞州總醫院實習，之後在DrRobert Scully教授的指導下獲得婦科病理學獎學金，1975年回到家鄉，在不列顛哥倫比亞大學擔任教員，曾擔任《國際婦科病理學雜誌》編輯10年，著有《婦科手術病理學經典圖譜》（第四版已經發行），在結束整整50年的病理學生涯之後，他將於2020年夏天光榮退休。Steven Silverberg和Philip Clement教授都是婦科病理學領域的引領者、導師和楷模，感謝他們在這一領域做出的卓越貢獻，但願這期年度回顧是一份珍貴的禮物。

來源：張師前公眾號

作者：丹丹 小艾 張師前

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