10月7日,諾貝爾化學獎評審委員會在瑞典皇家科學院宣布:將2015年諾貝爾化學獎授予瑞典科學家託馬斯·林達爾、美國科學家保羅·莫德裡克和擁有美國、土耳其雙重國籍的科學家阿齊茲·桑賈爾,表他們發現了細胞修復自身DNA的機制,為創新癌症治療手段提供了廣闊前景。
多學科聯合
今年的諾貝爾化學獎首先給予世人尤其是專業人員一個明確的信號,多學科的聯姻是科研成果造福於人類的一個重要基礎,化學獎授予生物和醫學的內容在諾貝爾獎歷史上已屢見不鮮。從1901年以來,諾貝爾獎委員會共將106個諾貝爾化學獎頒給168位科學家,其中有50次頒給了生物化學領域,幾近化學獎的一半。
化學獎涉及生物學和醫學的數量之多只是表面現象,實質問題是,化學、生物學和醫學將如何防治疾病,提高公眾的健康水平並且延年益壽。從三位科學家對DNA損傷修復機理的揭示可以得到一些回答。
DNA修復
林達爾的發現稱為鹼基切除修復,即細胞裡有一些蛋白質(尿嘧啶糖苷水解酶、糖苷酶等),專門尋找某些特定的DNA鹼基錯誤,然後把它從DNA的鏈上切掉,從而修復它。
莫德裡克的發現稱為DNA錯配修復,指的是,細胞會對DNA鏈進行標記,蛋白質可以憑藉這種標記來判斷哪條是舊有的、哪條是新加的,從而知道該去修復誰。
桑賈爾的發現稱為核苷酸切除修復,指的是細菌的DNA在致命的紫外線照射下之後,如果再用可見藍光照射,它們能死裡逃生,復甦過來。把細菌DNA從紫外線的損傷中解救出來的功臣是光解酶,所以這個過程被稱為核苷酸切除修復。
這三種發現都是DNA修復的機理,其中任何一種出現問題,都會導致疾病,如癌症的產生。鹼基切除修復如果有缺陷,會增加患肺癌的風險;DNA錯配修復如果出問題,會增加患遺傳性結腸癌的風險;核苷酸切除修復如果遭受先天性損傷,會讓人對紫外線極為敏感,並且在陽光下暴露後會發展為皮膚癌。
此外,DNA修復系統缺失還會導致神經退行性疾病,如老年痴呆等,以及衰老。
可防病治病
從DNA修復機理出發,可以給予人們防治疾病提供種種線索和方法。例如,吸菸和酗酒會改變和影響細胞中的DNA,從而影響DNA修復系統的蛋白質,然後削弱和抑制上述三種DNA修復系統以及其他DNA修復系統。所以,從生活方式上著手可以增強DNA修復系統,從而減少疾病的發生。例如,減少紫外線照射、少喝酒、不吸菸等。
另一方面,DNA修復系統和機理的發現也早就應用於疾病治療,如對乳腺癌和其他多種癌症的治療。在DNA修復系統和機理的指導下治療癌症的方式之一是,利用癌細胞已經受損或削弱的DNA修復系統,加速癌細胞死亡(凋亡),治癒癌症。
目前,根據DNA修復機理研發的藥物最為著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶(PARP)抑制劑,這既是當今癌症治療的一個新靶點,也是利用DNA修復原理形成的一種新化療方法(藥物)。PARP在鹼基切除修復的DNA單鏈缺口(SSBs)修復中具有關鍵作用,因此,抑制其活性能夠增強放療和DNA損傷類化療藥物的效果。
在DNA修復機理的啟示下,如今已有10種左右的PARP抑制劑在臨床使用或進行臨床試驗。未來,這方面的新藥還會層出不窮地產生。當然,從醫藥史的角度看,PARP抑制劑一類新藥可以稱為新型DNA藥物,是人類的第三次藥物革命。第一次是20世紀30年代至60年代,以阿司匹林、青黴素為代表;第二次是20世紀70年代到20世紀末,許多至今暢銷的藥物,如抗癌的化療藥物是在這一時期發明的;而第三次藥物革命的DNA藥物則已跨入精準醫療的門檻。