來源：中國科學雜誌社
本文是National Science Review 觀點文章「Computational neuroscience: A frontier of the 21st century」的中文版本。
摘要：我們的大腦是一個極其複雜的生物動力學系統，它是我們個體行為、思想和情感的基礎。鑑於神經系統的複雜性，從分子到神經迴路再到功能的各個層面，理論和建模被越來越多地視為理解神經科學的必要條件。大腦連接組學和神經生理學的數據分析需要新的數學工具；計算機建模有助於探究大腦工作原理假說的細節並對特定的預測進行檢驗；理論工作可以幫助我們從數學上理解大腦運作的一般性原理。除了在基礎研究中的貢獻，計算神經科學還有助於為精神病學的發展建立堅實的理論基礎，為腦科學與人工智慧搭建合作的橋梁。在本文中，我們將討論計算神經科學這一高度交叉的學科領域的過去、現在，以及未來面臨的挑戰，並為推動中國計算神經科學的發展提出三個建議。
神經科學中的理論
人腦是一種生物組織，重約3磅或1.4千克，它決定了我們的行為、思想、情感和意識。儘管只佔總體重的2％，大腦會消耗進入體內的氧氣的大約20％。憑藉著大量的能源消耗，大腦使我們能夠感知外部世界並產生行動，形成內部思想和感受。大腦實際上永遠不會處於「停息」狀態。大腦晝夜不停地活動，實現從人與環境互動的日常功能到睡眠中的代謝功能調節，包括突觸的內穩態平衡和記憶的產生等。如果說上世紀的科學主要由物理學和分子生物學主導，那麼本世紀我們面臨的主要挑戰之一將是闡明大腦的工作方式。全面了解大腦功能和功能障礙發生的機理可能是我們有史以來面臨的最艱巨的科學任務。
為了加快神經科學領域的突破性進展，美國於2013年啟動了腦計劃，由美國國立衛生研究院主任以及顧問委員會專門負責，與神經科學界協商，制定了計劃的路線圖。他們的報告 [1] 確定了七個優先事項，主要集中在技術發展上（該報告的標題是「Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies」(BRAIN)）。儘管大腦研究從根本上是一個由實驗工具驅動的實驗科學領域，但優先事項5強調了理論和計算模型的重要性：「嚴謹的理論、建模和統計方法正在推進我們對複雜的非線性大腦功能的理解；這是單憑人類的直覺所無法做到的。正以越來越快的速度產生的新數據也需要新的分析和解釋方法。為了在理論和數據分析方面取得進展，我們必須促進實驗科學家與統計學、物理學、數學、工程學以及計算機科學領域的科學家之間的合作。」這些建議已經對神經科學的發展產生了非常積極的作用。例如，神經生理學家以前只能在行為動物上記錄單個神經元，而Neuropixel探針的發明使他們能夠在行為動物的多個腦區同時記錄上萬個神經元。鑑於神經系統的複雜性和來自實驗研究的大量數據，優先事項5確認了理論和計算模型在神經科學中的重要性。
為什麼需要理論和計算模型？這是因為大腦由海量的神經元組成，其結構特點是連接的高度複雜性，而且這些連接會隨著動物的經歷而不斷演化。與感知和行為相關的信息在大腦內以並行和循環方式進行處理，不同層次級別之間的神經元連接通常是雙向的，它們的效用和連接強度會根據行為的需求不斷地動態改變，並由神經調節系統來控制。在數學物理學中，具有類似大腦特徵的結構被稱為自適應複雜動態系統。對於這樣的複雜系統，整體的行為並不一定能夠約簡到其組件的活動，或者由組件的活動來預測。它們通常具有豐富的包含大量動力學狀態的自組織行為，並且能夠產生所謂的「災難性」的異常狀態。這類動力系統在結構和功能組織上的複雜度遠遠超出我們的想像。
因此，理論和計算模型在理解複雜生物動態系統的挑戰中正發揮著越來越重要的作用。首先，來自大腦連接組、轉錄組和神經生理學的海量數據越來越需要理論工作者開發和設計新的分析工具。其次，大腦系統過於複雜，無法僅僅通過實驗和直覺來理解。例如，皮層區域通過環路連接進行交互作用，一個通過光遺傳學失活的區域可能會對多個難以理解的大腦區域產生影響。這種現象可以通過計算模型作為補充手段來獲得更深刻的理解。再次，理論和模型與實驗的緊密結合可以加深我們從跨時空的尺度對大腦工作原理的理解，從分子到神經迴路到功能與行為的認識。重要的是，理論超越具體的模型，致力於創立普適性和通用的原則。數據分析、建模和理論可以相互促進，並與實驗工作協同發展。
計算神經科學的方法論
神經科學研究本身是多樣化的，如何最好地發展理論仍然是一個具有爭議的問題。有一種觀點認為，不應該尋找一個像物理學中的牛頓力學那樣的整體框架，更可行的方法可能是發展能夠組成神經科學的各個模塊。一種實用性的觀點認為科學是由解決問題而驅動發展的 [2]。神經科學充滿了許多有待解答的謎題，對一個理論的認可應該基於它是否能夠解釋與大腦功能相關的實驗現象，比如大腦如何感知顏色、如何執行多選一的抉擇、自閉症發生的大腦機制等。一個數學模型的成功程度可以通過它是否能夠解釋越來越多的經驗數據、其形式的簡單性、以及其對新的可檢驗的預測的普適性來衡量。
常用的建模方法有三種類型：[3]
第一，構建定量描述實驗數據的描述性模型。神經元脈衝序列的信號處理算法和隨機過程模型屬於此類，感覺神經元的線性濾波器模型、以及群體神經元編碼和解碼算法也屬於此類。第二，構建旨在功能水平上解釋大腦工作過程的規範理論。例如，HoraceBarlow提出的解釋早期感覺系統自適應行為的去相關理論，即神經系統通過減少刺激輸入信息的冗餘性更有效地編碼感覺信息；而貝葉斯統計推斷理論認為神經編碼和感覺刺激的處理依賴於生物體對環境的先驗知識，可以根據感知的先驗概率分布進行信息的優化加工。第三，構建基於神經科學的兩大支柱：神經解剖學（細胞類型，連通性）和神經生理學（從神經元和突觸的生物物理學到行為涉及的群體神經元活動）的生物仿真模型。有些人認為自上而下的理論關注的是計算原理的發現，而自下而上的仿真模型關注的則是生物學的實現過程。儘管這種區分在某些場合是有用的，但我們不應該理解為一種模型比另一種更優越或更基本。計算神經科學的發展已經進入了一個新時期，它需要通過結合計算理論和受生物約束的模型來實現對大腦工作原理的跨層次理解。
過去、現在和未來的挑戰
現代計算神經科學建立在兩種傳統之上。其一是神經生理學，這是生物學中最定量的分支之一，以刻畫動作電位的經典的Hodgkin和Huxley模型 [4] 為代表，還包括其它描述神經元群體動力學和學習、記憶 [5] 的數學模型。其二是實驗心理學和計算機科學，集中在信息處理和學習這兩方面，如1960年代的感知器和成為當今人工智慧革命起源的反向傳播框架。這些都是早期開創性的工作，但計算神經科學作為一門獨立的學科是在1980年代末才算正式誕生的。1988年是標誌性的一年，同年關於這給此新興領域的一篇宣言發表[6] 、「計算神經科學方法」暑期班在波士頓附近的海洋生物實驗室開始舉辦。在過去的三十年中，計算神經科學已日趨成熟並且促成了多個領域的發展 [3,7]。
通過與實驗研究的緊密互動，計算神經科學已獲得越來越多的成果。例如，隨著離體神經生理學實驗取得的巨大進步，計算神經科學家建立了單個神經元的模型；在體實驗則啟發了有關哺乳動物初級視覺皮層方向選擇性的模型，以及基於中樞模式發生器的運動模型。理論神經科學也促成了新原則的發現，比如「除法歸一化」（divisive normalization）。模型產生新概念的例子也越來越多。例如，為了解釋皮層神經元不規則放電活動，數學模型提出了「均衡態」（balanced excitation and inhibition）的概念，後來得到了皮層實驗的充分支持，成為神經科學領域的中心原則之一[8]。另一個例子是最初在計算機科學領域發展起來的強化學習理論，，現在它在理解依賴於獎勵的決策行為的大腦機制中起到了核心作用。同樣，我們在理解情緒行為的皮層下調節機制方面也取得了實質性進展，包括恐懼、憤怒、厭惡、共情和愛等。近年來機器深度學習在視覺方面的應用，促進了我們在理解視覺目標識別的大腦機制方面取得了令人興奮的新進展。
在1988年或更早，計算神經科學最初關注的是知覺信息處理的早期階段 [6]，因為那時對更高級認知功能的研究主要集中在心理學，而不是實驗神經科學領域。自那時以來，情況已經發生了巨大的變化。我們現在已經獲得了大量有關認知功能的大腦機制的知識，例如工作記憶（大腦在沒有感覺刺激的情況下內部維持和操控信息的能力）、決策（根據預計的結果從幾個選項中選擇一項）、注意、靈活行為的執行控制等 [9]。這些領域的進展不僅對於基礎研究來說令人振奮，而且也為臨床應用帶來了希望。大多數精神疾病都牽涉到以前額葉皮層為核心的同一網絡系統，這些系統是認知功能和行為執行控制的基礎。因此，闡明前額葉皮層及其相關區域（包括後頂葉皮層和基底神經節）中認知功能的迴路計算機制有望為診斷和治療精神疾病提供堅實的生物學基礎。這方面的研究促成了「計算精神病學」這個新領域的出現 [10]。
功能磁共振成像（fMRI）大大增強了對人類，包括精神病患者的神經科學的研究。但是，fMRI只能用來間接估計神經活動，因為它主要反映代謝能量需求的變化。此外，由於相對較低的空間和時間解析度，這類大腦成像方法無法區分輸入/輸出特異性處理和神經調節，以及自下而上和自上而下的信號，並且有時會混淆興奮和抑制。為了克服fMRI的局限性，我們必須將實驗手段與計算模型、理論方法相結合起來，多模式研究大腦功能以及功能障礙。在大腦這樣複雜的系統中，必須採用多模式和多尺度方法獲取同一時間的跨層級數據，才能真正實現對其功能的理解。同時，這類系統的內在層級結構也需要一種「共同語言」來保證從單神經元到微電路到腦網絡之間的信息交流。
展望未來，快速發展的神經科學領域充滿機遇和挑戰。一個重要的發展方向是計算神經科學和人工智慧領域之間富有成果的交流[11]。機器學習在大腦研究中的數據分析和計算建模中得到了越來越多的應用。相反，當前的人工智慧框架在很大程度上僅限於實現輸入-輸出映射，例如物體識別或語言翻譯。有關更高級的大腦認知功能機制的發現，如多任務、計劃和創造力等，通過數學模型轉換成算法，將對新一代智能機器和機器人產生重要影響。
迄今為止，最細緻的神經科學機理模型大多局限於局部神經迴路。不斷湧現的來自單細胞解析度轉錄組(single-cell resolution transcriptome )、細胞類型特異性全腦神經聯接圖譜 (cell-type specific and brain-wide connectome)、大規模神經生理學、以及功能性腦活動圖譜的大數據，要求我們發展大尺度、多腦區的神經網絡模型和理論。這也是新發布的第二階段美國腦計劃白皮書（2020年至2025年）的核心內容 [12]。該文件重申了優先事項5作為「識別基本原理：通過發展新的理論和數據分析工具，為理解心理過程的生物學基礎提供概念性基礎。」 它主張：「在BRAIN 2.0中，應加強多學科定量科學家與實驗神經科學家的合作。與理論結合可以更好地指導實驗設計並增強模型系統的有效性。在腦計劃的完成時，該領域的進展將匯集理論和實驗以解決系統神經科學中最至關重要，深刻並且全面的問題，最終解釋複雜的神經網絡如何獲得控制行為、思想和記憶的能力」。
基礎設施、教育和經費支持
計算神經科學領域已經形成了一個充滿活力的國際學術群體。一所頂尖的大學不再只有一名理論神經科學家，哥倫比亞大學、紐約大學、史丹福大學等都各自分別招募了5-6名理論神經科學教授。芝加哥大學、加州大學戴維斯分校和其他一些地方也正計劃朝這同一方向發展。在法國、德國、西班牙等也有大量的計算神經科學家。計算建模是歐洲人腦計劃的核心主題。中國在這一前沿領域有著巨大的發展潛力 [13，14]，但目前還處於空白狀態。重要的是，中國擁有大量在物理、數學、工程和計算機科學方面受過系統訓練的青年人才，他們對神經科學也越來越感興趣。隨著近年來系統神經科學的迅速發展，理論和計算建模開始被作為中國神經科學優先考慮發展的方向。
在國家層面，中國腦計劃（「腦科學和類腦研究」）已被國務院批准為「2030重大科技創新項目」之一 [15]。計算神經科學將在「一體」（認知的神經基礎）和「兩翼」（腦疾病和腦機器智能技術）的框架內發揮重要的作用。為了理解認知的神經基礎，通過測量各種尺度的神經連接而獲得的大量結構和功能信息將需要高效的算法和分析工具來進行數據管理和分析。在腦疾病的診斷和幹預方面，腦部正常生理和病理狀態的模型以及腦部結構和功能的機器學習分析對於腦疾病的早期診斷和治療效果評估都非常重要。在腦機智能技術方面，應用機器學習對神經信號進行編碼和解碼將在開發腦機界面中發揮關鍵作用，而從研究腦的認知過程，多模態感覺整合到決策以及語言處理中產生的計算模型和理論，將激發機器學習新算法的產生以及神經形態計算設備和智能系統的構建。計算神經科學將推動基礎腦科學研究以及精神病學理論的發展，並在大腦與機器之間架起橋梁。因此，它非常符合中國腦計劃「一體兩翼」的發展目標。
要啟動一個新的需要複雜定量方法的神經科學子領域，必須吸引物理學、數學、工程學和計算機科學領域的青年人才，並提供幫助他們轉型到腦科學研究的培訓機會。從1990年代初開始，多個由Sloan基金會和後來的Swartz基金會支持的理論神經科學中心的建立促成了這一使命。在過去的三十年中，這些中心培訓了數百名青年人才，其中許多現在已經成為計算神經科學領域的領軍人物。歐洲（包括德國的Bernstein中心、英國的Gatsby計算神經科學中心）和以色列也建立了類似的中心。我們的第一項建議是在中國建立兩個或多個理論神經科學中心，承擔培養青年人才和協調計算神經科學發展的雙重任務。中心可建在合適的大學、研究所，由政府和個人慈善家支持，可望成為全國此領域的樞紐、以及中國在神經科學與國際合作的平臺。
第二項建議是支持計算神經科學的暑期學校。如上所述，在這樣的暑期學校接受培訓，對於不熟悉神經科學的理論學者轉型以及希望學習建模和理論的實驗工作者來說都至關重要。實際上，十年前中國就開設了一個國際暑期課程，迄今為止，該課程已經培訓了大約270名研究生和博士後，並已得到國際上廣泛認可（www.ccnss.org）。這樣的暑期項目應該獲得政府以及企業和私人贊助商的長期支持。
我們的第三項建議是啟動新的基金項目。理論神經科學研究必須與實驗緊密結合，而且理論神經科學項目的評審人員應包括來自非生命學科領域的專家。傳統的項目評估體系難以滿足這兩個需要。基於這些考慮，美國國家科學基金會和美國國立衛生研究院聯合發起了一個計算神經科學協作研究（CRCNS）計劃。一個典型的CRCNS項目需要一個實驗學家和一個理論學家共同申請。因此，理論學家不再僅僅基於發表的數據來建模，而是從「第一天」起就與實驗學家合作，從提出科學問題並設計實驗、到完成該問題的研究。通過這種反覆來回迭代的交流，理論和實驗才能真正以一種互動的、雙向的方式良性發展。在中國，這類項目的建立將對促進計算神經科學的發展產生關鍵的作用。目前，CRCNS已相繼與德國、法國、以色列和日本建立了聯合項目。一旦中國自己的基金項目建立起來後，未來可以很自然地考慮與CRCNS進行國際合作。
綜上所述，我們在此表達在中國全力開展計算神經科學學科建設的緊迫性，實現這個目標需要儘早規劃。
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