人類疾病治療的新福音:精準基因編輯納米金-CRISPR系統

2020-12-05 張江評論

目前，造血幹細胞/祖細胞（HSPCs）在基因治療領域中的改造是疾病治療領域中的熱點。早期，HSPCs的異體移植對疾病治療意義重大，但因異體移植排斥反應對患者有一定的負面影響，尋找通過基因治療改造患者自體的HSPCs從而避免異體移植排斥反應的方法顯得尤為必要。倘若要應用到臨床試驗中，仍需要解決基因導入問題。

近年來，脂質體納米顆粒、多聚物納米顆粒和納米金顆粒（AuNPs）在轉運/釋放CRISPR組分至細胞內的研究中受到關注。與脂質體及多聚物納米顆粒相比，AuNPs獨特的膜表面特性可適合多種不同生物分子的轉運，可較準確地預測轉運效率及組分比例。再者，AuNPs的安全性更高。因此，AuNPs在實現精準基因編輯上越來越受到重視。

2019年5月28日，美國西雅圖癌症研究中心的Jennifer E. Adair團隊在《Nature Materials》上發表新型的靶向HSPCs的AuNP/CRISPR運載系統。該系統以19 nm的AuNP為核心，通過低聚乙二醇和巰基接頭結合sgRNA，而後利用Cas核酸酶與sgRNA結合的特性，包裹Cas9核酸酶，由此獲得大小為40 nm的AuNP/RNP運載體。為實現精準基因編輯，研究者為獲得高效的AuNP/CRISPR精準基因編輯運載體，在已獲得的AuNP/RNP複合物表面孵以低分子量的PEI以吸附單鏈DNA模板。在優化之後，實驗數據顯示AuNP/CRISPR基因編輯運載體遞送細胞時間僅為6小時，可顯著在細胞內提高HR效率並改善細胞存活狀況。單細胞克隆化實驗和小鼠骨髓移植實驗顯示，AuNP/CRISPR對HSPCs無明顯的細胞毒性作用，增強了HSPCs在小鼠骨髓中的重建潛能。

AuNP/CRISPR運載系統示意圖

總之，AuNP/CRISPR精準基因編輯運載體的安全性和高效基因編輯效率在HSPCs基因治療領域有很重要的意義。以AuNP為基礎的高效運載體還可進一步用於諸如誘導多能幹細胞在人類疾病中的治療及深入臨床前的試驗工作。當然，該載體還需繼續優化，有望在基因治療領域中得到更廣泛的應用並為人類疾病的治療帶來更多的福音。

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