開創國內鹼基編輯新賽道 正序生物探索基因編輯治療新路徑

2020-11-29 同花順金融服務網

　　文/麥斯

　　2020年的諾貝爾化學獎被授予了法國女科學家埃瑪紐埃勒·卡彭蒂耶和美國女科學家珍妮弗·安妮?道德納，她們因發明CRISPR/Cas9基因編輯工具而獲此殊榮。

　　基因編輯(Gene Editing)，又稱為基因組編輯(Genome Editing)或基因組工程(Genome Engineering)，是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術或過程。修飾的工具（類比剪刀）就包括ZFN、TALEN等核酸酶和剛剛獲得諾獎的CRISPR/Cas9系統。

　　近年來，以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術為生命醫學帶來革命性變化，人們對基因編輯、基因治療等新技術寄予厚望，期待在臨床治療方面大放異彩、攻克頑疾難症。而這把「基因剪刀」正是撬動基因治療產業這一千億級市場的一把鑰匙。

　　巨大的市場潛力吸引著無數科研團隊與公司經營者投身其中。成立於2020年8月18日的正序生物，是這一賽道的新星。作為一家以新型基因編輯系統，尤其是以鹼基編輯為基礎，引領科技創新，開發突破性療法的高科技創新公司，正序生物致力於為點突變引起的遺傳性疾病或癌症的免疫治療提供新的可能。

　　掘金鹼基編輯技術

　　如何精準、高效地對基因組進行修飾是生命科學領域研究的重要目標，而CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術成為目前實現該目標的最強工具。它能夠使科學家極其精確地改變動物、植物、微生物的DNA，被稱為「基因剪刀」。

　　傳統的CRISPR/Cas9技術通過在靶點處產生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發細胞內的同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)修復途徑，進而實現對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。然而，DSB引發的DNA修復很難實現高效穩定的單鹼基突變，且DNA雙鏈斷裂會引發細胞凋亡和染色體大片段丟失等不可避免的副作用，在臨床治療領域的安全性受到越來越多的關注。

　　目前，超過75000種基因突變與人類疾病相關，其中約一半是單鹼基突變，該類遺傳病無法用常規方法進行根治，患者往往需要終生服藥，並承受藥物帶來的副作用和心理壓力。因此，高效且精準地修復致病性的點突變對於遺傳病的治療和研究非常重要。

　　正序生物所開發的鹼基編輯系統正是一種比CRISPR/Cas9基因編輯更高效和精準的編輯系統。在這種技術下，理論上無需損壞DNA的雙螺旋結構，被稱為是「CRISPR 2.0」。

　　據正序生物介紹，公司利用均已申請國際專利或中國專利的實驗室研究體系和鹼基編輯系統的成果和突破，比如創建更高精度和更高效率的增強型Cas9鹼基編輯器（eBE）、可在基因組A/T富集區域內開展有效編輯的Cpf1鹼基編輯器（dCpf1-BE）、可在G/C富集區域和高甲基化區域內開展高效編輯的普適型Cas9鹼基編輯器（hA3A-BE）以及一系列可以進行高度特異性和準確性編輯的Cpf1鹼基編輯器（BECOANs），來進行相關遺傳性疾病或者罕見病等基因疾病的治療和臨床應用，同時關注DNA修復過程引發的突變在癌症發生和衰老過程中的作用。

　　這一切得以落地實現，得益於正序生物背後的創始人團隊―陳佳、楊力、殷昊、楊貝四位教授的實驗室。正序創始人團隊長期從事DNA修復以及基因編輯相關的研究工作，已闡明胞嘧啶脫氨酶APOBEC在CRISPR/Cas9介導的基因編輯過程中非靶向突變產生的分子機制，創新性地將DNA損傷修復通路和CRISPR/Cas基因編輯系統結合，並據此創建了多種新型單鹼基編輯系統，具有顯著的基礎研究價值和成果轉化潛力。

　　「正序生物的鹼基編輯技術不僅能夠在龐大的基因組中精準、永久地改變單個鹼基對，而且還可以根據不同疾病的突變位點對鹼基編輯工具包進行靈活的組合。」正序生物有關人士對《創業圈》說。

　　探索商業化

　　業內認為，基因編輯是醫療診斷與治療的革新技術，從百億級空間的生育生殖檢測，到千億級市場的腫瘤個體化治療，再到萬億級的基因體檢諮詢市場，均蘊含著巨大的市場潛力。

　　美國MarketsandMarkets諮詢公司發布的基因組編輯/改造市場分析報告顯示，全球基因組編輯市場（包括CRISPR、TALEN和ZFN）的規模將從2017年的31.9億美元增長到2022年的62.8億美元，複合年均增長率高達14.5%。另據麥姆斯諮詢的研究報告顯示，在治療應用獲得額外增長前，生物技術、農業技術和診斷領域的CRISPR市場規模將從2017年的5.46億美元，增長到2023年的50億美元。

　　從2012年研發成果公布至今，CRISPR/Cas9技術已經開拓進入包括腫瘤、血友病、地中海貧血、先天性眼部疾病在內的各類疾病治療領域，部分研究已經走到臨床試驗階段。而由於鹼基編輯是一種非常具有前瞻性的突破性技術，因此目前國內外將鹼基編輯技術商業化的公司仍然非常少。

　　Beam Therapeutic便是其中的翹楚。成立於2017年，Beam由David Liu、張鋒及J. Keith Joung三位CRISPR領域的「大神級人物」聯合創辦，是全球首家利用單鹼基編輯技術開發精準基因藥物的創新公司。2020年2月6日，Beam成功登陸美國納斯達克，成為首家上市的鹼基編輯技術公司。近期，Beam剛剛公布了使用鹼基編輯器治療鐮狀細胞病和alpha-1 antitrypsin deficiency的臨床前數據。

　　正序生物認為，在短短不到4年的時間裡，鹼基編輯器已經從理論工具轉化為臨床前的疾病療法。然而，這種基因編輯療法可能還需要更深入研究才能真正進入臨床。對臨床應用而言，脫靶效應和編輯器的精確性可能會帶來有害的突變。

　　「如何對基因編輯工具安全有效的體內遞送是鹼基編輯走向臨床的另一個難點。」正序生物告訴《創業圈》，其中一種方法依賴於病毒載體，科學家們可以將基因編輯工具包裝在腺相關病毒等小型病毒內。這些病毒已經在多種FDA批准的藥物中得到應用，它們可以感染細胞，釋放其裝載的成分。科學家也在開發新型的藥物遞送系統，其中，脂質納米顆粒遞送和電穿孔遞送都是潛在的臨床遞送方式。

　　對於如何將鹼基編輯技術商業化，正序生物已經在探索之中。

　　「我們將利用特有的專利和技術優勢，同時緊密結合實驗室的研究進展和成果，不斷擴大技術優勢，從而建立特有的治療體系。」正序生物有關人士對《創業圈》介紹，目前公司正計劃在血液科和眼科的遺傳性疾病方向進行管線研發。

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責任編輯：cdl

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