淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL/WM)-最新版NCCN指南解讀

作者：嘟嘟媽

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1. LPL/WM的歷史由來及定義

淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症（LPL/WM）這一疾病是由Jan Gosta Waldenström在1944年首次報導的。WHO定義LPL是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤，常侵犯骨髓也可侵犯淋巴結和脾臟，且不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤的診斷。當LPL侵犯骨髓且伴單克隆IgM血症（不論數量）時，則應診斷為WM。

2. LPL/WM診斷及鑑別診斷要點

WM國際研討會標準：血清中檢測到單克隆IgM（不論數量）。骨髓中可見小淋巴細胞、漿細胞樣細胞和漿細胞呈小梁間隙侵犯。典型的免疫表型為：CD19+，CD20+，sIgM+，CD38/CD138+，CD79a+，FMC7+，CD5-，CD10-，CD23-；但CD5，CD10，CD23可能在10%-20%的病例中呈陽性，因此不能僅憑免疫表型排除診斷。

WM中MYD88 L265P突變率高達90%可以輔助診斷，但是MYD88 L265P野生型發生在<10%的患者中，如果滿足其他標準，則不應用於排除WM的診斷。另外需要進一步除外其他可能伴漿細胞分化的淋巴瘤類型。

淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）包括IgG、IgA、血清輕鏈和不分泌亞型，但佔LPL的5%以下。非IgM-LPLs的治療與分泌IgM的LPLs相似，但這些LPLs一般不伴有高粘血症或自身免疫性神經病變。此外，與IgM-MGUS或IgM型多發性骨髓瘤區分也是很重要的。

3. LPL/WM的臨床表現

主要為高粘血症患者會出現如鼻衄、頭痛、視力障礙等，神經病變，淋巴結及脾臟腫大，澱粉樣變，冷凝集素病，冷球蛋白血症，貧血和其他與疾病相關的細胞減少症，Bing Neel症候群等。

4. LPL/WM初診時需要完善哪些檢查

常規項目：完整的病史及體格檢查。血常規及分類，肝腎功能及電解質（並計算肌酐清除率），血清乳酸脫氫酶，β2微球蛋白。

血M蛋白檢測項目：血清免疫球蛋白定量，血清蛋白電泳（SPEP），血清免疫固定電泳（SIFE）。

病理相關檢測項目：骨髓形態、多參數流式細胞術、活檢及免疫組化、MYD88 L265P突變檢測（NCCN指南建議使用等位基因特異性聚合酶鏈反應[AS-PCR]進行檢測）；淋巴結切檢病理免疫組化、多參數流式細胞術。

影像學檢查項目：（胸部+腹部+盆腔）CT掃描。

其他特殊檢測項目：血清粘度；考慮使用伊布替尼治療的患者應進行CXCR4突變檢測（有研究表明，在40%的WM/LPL患者中發現了該基因的突變，並能影響伊布替尼的治療效果）；C型肝炎檢測；考慮使用利妥昔單抗治療的患者應進行B型肝炎檢測；疑似冷球蛋白血症的患者如果冷球蛋白陽性，則重複檢測初始血清IgM，並在溫暖條件下獲得所有後續血清IgM水平；如果出現症狀（瘀傷或出血過多）或臨床症狀，考慮進行凝血試驗；冷凝集素；感覺性周圍神經病患者應評估血清抗MAGs水平；運動神經病患者抗神經節苷脂M1（GM1）抗體也可以評估；對於周圍神經病變患者，應考慮轉診神經科會診；神經傳導研究（NCS）或肌電圖（EMG）可能有助於確定神經病變是否與單克隆過程或其他原因有關；腎病症候群、軸突神經病變或不明原因心臟病患者應懷疑澱粉樣變，脂肪活檢和/或剛果紅骨髓活檢評估有助於確定診斷；當檢測到澱粉樣蛋白時，如果有需要，還應進行澱粉樣組織亞型質譜分型；如果懷疑高粘血症或IgM水平≥3.0g/dL，建議進行視網膜檢查；24小時尿總蛋白、尿蛋白電泳（UPEP）和尿免疫固定電泳（UIFE）。

5. LPL/WM治療指徵

並非所有的患者診斷時都需要立即治療，對於無治療指徵的患者診斷後需要3-6個月隨訪1次。根據NCCN WM/LPL小組建議，只有在有症狀的情況下，才應該對診斷為LPL/WM的患者進行治療。

LPL/WM治療指徵：B症狀；高粘血症；神經病變；巨大淋巴結及器官腫大；澱粉樣變；冷凝集素病；冷球蛋白血症；本病相關的血細胞減少（HB≤100g/L，PLT＜100×109/L）（注意與自身免疫因素導致的血細胞減少進行鑑別）；髓外病變如Bing Neel症候群等。

6. 初診LPL/WM的治療方案推薦及注意事項

首選推薦方案：

• Bendamustine/Rituximab（苯達莫司汀/利妥昔單抗）；

• Bortezomib/Dexamethasone/Rituximab（硼替佐米/地塞米松/利妥昔單抗）；

• Ibrutinib +/- Rituximab（伊布替尼+/-利妥昔單抗）；

• Rituximab/Cyclophosphamide/Dexamethasone（利妥昔單抗/環磷醯胺/地塞米松）。

其他可選方案：

• Bendamustine（苯達莫司汀）；

• Bortezomib（硼替佐米）；

• Bortezomib/Rituximab（硼替佐米/利妥昔單抗）；

• Bortezomib/Dexamethasone（硼替佐米/地塞米松）；

• Carfilzomib/Rituximab/Dexamethasone（卡非佐米/利妥昔單抗/地塞米松）；

• Ixazomib/Rituximab/Dexamethasone（伊沙佐米/利妥昔單抗/地塞米松）；

• Cladribine +/- Rituximab（克拉屈濱+/-利妥昔單抗）；

• R-CHOP（利妥昔單抗聯合CHOP）；

• Fludarabine +/- Rituximab（氟達拉濱+/-利妥昔單抗）；

• FCR（利妥昔單抗聯合FC）；

• Rituximab（利妥昔單抗）；

• Cyclophosphamide/Prednisone/Rituximab（環磷醯胺/潑尼松/利妥昔單抗）。

維持治療推薦：

• NCCN小組建議，對於那些對誘導治療有完全、非常好、部分或輕微反應的患者，可考慮使用利妥昔單抗維持治療。

注意事項：

1. 接受苯達莫司汀/利妥昔單抗或氟達拉濱/環磷醯胺/利妥昔單抗的患者應考慮預防肺囊蟲肺炎（PJP）。

2. 對於有症狀的高粘血症患者，應首先進行血漿置換；對於IgM≥40g/L的無症狀WM患者，在使用利妥昔單抗或奧法木單抗治療前也應考慮血漿置換，利妥昔單抗或奧法木單抗治療會出現IgM反跳現象。

3. 接受含蛋白酶體抑制劑方案治療的患者應考慮預防帶狀皰疹。

7. LPL/WM的療效判斷標準

第六屆LPL/WM國際研討會通過的最新療效評價標準摘要

備註：血清IgM水平下降程度判斷：推薦使用血清蛋白電泳中的M蛋白下降水平判斷。

8. 復發難治LPL/WM的治療方案推薦

首選推薦方案：

• Bendamustine/Rituximab（苯達莫司汀/利妥昔單抗）；

• Bortezomib/Dexamethasone/rituximab（硼替佐米/地塞米松/利妥昔單抗）；

• Ibrutinib +/- rituximab（伊布替尼+/-利妥昔單抗）；

• Rituximab/cyclophosphamide/dexamethasone（利妥昔單抗/環磷醯胺/地塞米松）。

其他可選方案：

• Bendamustine（苯達莫司汀）；

• Bortezomib +/- rituximab（硼替佐米+/-利妥昔單抗）；

• Bortezomib/dexamethasone（硼替佐米/地塞米松）；

• Cladribine+/-rituximab（克拉屈濱+/-利妥昔單抗）；

• R-CHOP（利妥昔單抗聯合CHOP）；

• Everolimus（依維莫司）；

• Fludarabine +/- rituximab（氟達拉濱+/-利妥昔單抗）；

• FCR（利妥昔單抗聯合FC）；

• Rituximab（利妥昔單抗）；

• Rituximab/cyclophosphamide/prednisone（利妥昔單抗/環磷醯胺/潑尼松）。

Ofatumumab（奧法木單抗）可作為單一藥物或聯合療法用於Rituximab（利妥昔單抗）不耐受個體。

造血幹細胞移植：在某些合適的患者中可以選擇自體造血幹細胞移植鞏固治療，而清髓或者非清髓異基因造血幹細胞移植鞏固治療最好在臨床試驗背景下進行。

參考文獻：

NCCN Guidelines Version 2.2020 Waldenström Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma.

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