從分型到診治,5個病例幫你搞定冷球蛋白血症

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冷球蛋白血症（CG）是指人體血液中含有冷球蛋白的一類疾病。此病常繼發於淋巴增殖性疾病、感染性疾病、結締組織疾病。（文獻原文）

 

一、分型

 

根據病因及冷球蛋白成分可將此病分為3型，即Ⅰ型：為單細胞系型，即單克隆來源的免疫球蛋白，有IgG，IgM，IgA和冷凝溶蛋白四種；Ⅱ型：為混合型，由兩種或多種免疫球蛋白組成，其中之一為單克隆來源；Ⅲ型：為多克隆原型。Ⅰ型不抗補體，通常引起大血管損傷，其機制不明，Ⅱ，Ⅲ型均為混合型。

 

二、發病機制

 

抗補體，通過激活補體系統進行免疫反應及組織損傷，主要導致小血管損傷，異常增加的冷球蛋白按其來源可分為原發性和特發性，前者無症狀，僅於常規檢查中發現，後者常伴發於免疫增生性疾患，感染性疾患等。

 

三、診斷

 

對遇冷時出現或加重的非血小板減少性紫癜、關節肌肉疼痛，伴有或鶒不伴有腎炎的病例，應高度懷疑原發性冷球蛋白血症的可能，再通過測定體內冷球蛋白陽性時可確診本病。但應依次排除如下疾病引起的繼發性冷球蛋白血症，如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、原發性巨球蛋白血症、亞急性細菌性心內膜炎傳染性單核細胞增多症、結節病系統性紅斑狼瘡和類風溼關節炎等最後通過免疫學檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利於確定本病的免疫學類型。

 

1.  常規檢查

 

●  實驗室檢查

 

血常規及血沉部分：患者有輕度貧血，白細胞可有輕度升高或減少。血液黏稠度增加，紅細胞呈串錢樣排列，多數患者血沉增快。

 

尿常規：半數以上患者可出現蛋白尿、血尿、管型和膿細胞。

 

生化學檢查：約2/3的患者可有肝功能異常血清GPT升高和膽紅素升高等當腎功能受累時可出現BUN升高、血鉀升高和CO2CP降低蛋白電泳示γ球蛋白升高。

 

免疫學檢查：血清IgG、IgM升高有時IgA升高補體降低，少數患者可有類風溼因子和抗核抗體陽性部分患者細胞免疫低下。

 

●  血清冷球蛋白測定

 

血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查。測定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大於14mg/L為陽性，但應注意由於各種族人群地區和實驗室條件不一冷球蛋白測定值不完全統一。應根據實際情況確定標準值。

2.  其他輔助檢查

 

當中樞神經出現病變時，可有腦電圖、腦CT和腦核磁共振檢查異常。心臟受累時，多數患者可有心電圖異常鶒。部分患者可顯示肺間質改變。

 

●  相關檢查

 

C3pH（尿）、二氧化碳結合力、免疫複合物、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、冷球蛋白尿氮、抗核抗體、類風溼因子、腦脊液穀草轉氨酶、谷丙轉氨酶和血沉。

 

四、臨床表現及治療

 

大多數患者均無症狀，不需要立即給予幹預。不同冷球蛋白類型，症狀與治療也有所差異。接下來，將通過幾則病例詳細介紹各類型冷球蛋白血症的臨床表現和治療。

 

病例1

 

患者男，40歲，之前身體健康，因持續鼻出血就診急診科。患者主訴數月來日漸疲勞，下肢自發性挫傷。經檢查，患者兩側鼻孔均為活動性出血，無明顯病灶；雙下肢網狀青斑和血腫。實驗室檢查顯示血紅蛋白7.8g/dL，血小板計數正常，凝血功能檢測正常，血清總蛋白增加，4°C時數小時後IgM-κ單克隆蛋白5.7g/dL和冷球蛋白沉澱。血清粘度增加到4.8釐泊，眼底檢查發現無症狀的視網膜出血。立即給予血漿置換，患者經2次置換後症狀緩解。

●  診斷：Ⅰ型冷球蛋白血症。

 

●  Ⅰ型冷球蛋白血症的臨床表現

 

這類冷球蛋白血症的症狀與體徵通常與冷球蛋白堵塞血管有關，偶見小血管炎特徵（如紫癜、腎小球腎炎和神經病變）。皮膚表現最常見，如紫癜、網狀青斑、Raynaud現象、手足發紺、皮膚壞死、潰瘍以及少見的壞疽，並且通常局限於肢端部位（四肢遠端、鼻子和耳朵），可通過低溫暴露引起。約1/3的患者會出現皮膚壞死（圖1），主要見於下肢踝上區。皮膚外病變包括外周神經病變（19%~44%）、關節痛（28%）以及腎臟疾病（約30%）。周圍神經病變通常局限於下肢，主要表現為感覺障礙，也可出現運動障礙。腎臟受累表現為蛋白尿、鏡下血尿、肌酐增加。高血壓在IgG冷蛋白血症中更常見。大多數腎活檢顯示膜增生性腎小球腎炎（圖2）。

 

圖1

 

若高度沉澱，則可能會發生高黏滯症候群，提示症狀包括口鼻出血、視力模糊、突發性耳聾，頭痛和心臟衰竭等。血清粘度測量將有助於確診，粘度低於4釐泊（正常水平，≤1.5釐泊）時很少出現症狀。

 

圖2

 

●  Ⅰ型冷球蛋白血症治療

 

患者表現出症狀時，予以治療，並且主要針對原發病。大部分專家建議，對於多發性骨髓瘤（MM）相關的患者，治療方案應遵循MM共識建議；對於腎衰竭相關的患者，可選擇硼替佐米方案，若患者存在神經病變，則首選來那度胺方案。進行自體幹細胞移植之前，要考慮由冷球蛋白血症所致的器官損傷；對於Waldenstrom巨球蛋白血症相關的患者，國際工作組推薦硼替佐米為首選治療方案。利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）作為初始治療可能會引起IgM反跳和高粘血症；對治療達到初始反應後，可給予利妥昔單抗治療。對於經利妥西單抗治療後高IgM水平（超過4g/dL）的患者，可考慮血漿置換；對於有症狀高粘血症患者，需進行血漿置換，但一般與腫瘤減滅術同時進行；對於MGUS患者，腫瘤負荷較小，因此最初選擇較低強度的治療。另外，利妥西單抗不適用於IgM同種型或存在CD20陽性B細胞克隆的MGUS患者。

 

另外，患者應注意保暖、避免寒冷，做好足部和腿部護理預防傷口併發症。

 

病例2

 

患者男，55歲，之前身體健康，首次發現活動耐力下降，隨後發現下肢水腫，足背左前外側有2處潰瘍（圖1A）。24h尿蛋白2.2g，肌酐1.4mg/dL。腎臟活檢證實了MPGN。

 

免疫螢光染色為IgM、κ輕鏈和C3均陽性，澱粉樣蛋白沉積剛果紅染色陰性。血清蛋白電泳和免疫固定電泳顯示存在IgM帶以及9%的cryocrit。血清學檢查示雙鏈DNA陰性，RF活性陽性。血清總補體溶血活性(CH50)測定降低，C4顯著降低，C3輕微降低。HBV和HCV陰性。骨髓檢查顯示有25%被含κ限制CD20陽性淋巴細胞、淋巴漿細胞性細胞和漿細胞的混合細胞浸潤。該患者被診斷為WM相關性混合型冷球蛋白血症。該患者接受了6療程的苯達莫司汀和利妥西單抗治療，並達到了很好的部分緩解，蛋白尿完全恢復，足部潰瘍癒合（圖1B）。

 

●  診斷：非感染性混合型冷球蛋白血症

 

●  混合型冷球蛋白血症的臨床表現

 

與Ⅰ型冷球蛋白血症相比，混合型冷球蛋白血症更多地表現為全身症狀如發熱、乏力、肌痛、關節痛及厭食等，1/3的患者也會出現紫癜、乏力和關節痛（Meltzer三聯徵）。紫癜是最常見的臨床表現，是明確診斷的關鍵特徵，下肢是常見受累部位，但也會擴散至軀幹與上肢，可獨立存在，也可伴隨更廣泛的血管炎。關節痛常發生於肘部、手腕和膝蓋，少數患者可能會出現關節腔積液。腎臟和神經病變等症狀與Ⅰ型冷球蛋白血症相似。除腎臟以外的器官受累較少見，呼吸困難和乾咳提示肺部受累，消化道出血或急性痛多為消化道受累，中樞神經系統受累通常表現為缺血性腦卒中，心臟受累少見，主要表現為心肌缺血和擴張型心肌病。

 

●  非感染性混合型冷球蛋白血症治療

 

由於這種類型很少見，所以提供基於證據的治療建議很困難。治療方案應由血液醫生和風溼病醫生共同制定，一般需遵循下圖所示的治療方式（圖3）。

圖3  非感染性混合型冷球蛋白血症治療方法

[CNS:中樞神經系統；GN:腎小球腎炎；NSAIDS:非甾體類抗炎藥；RPGN:急進性腎小球腎炎]

 

病例3

 

女性II型非C型肝炎（HCV）混合型冷球蛋白血症患者，表現為腎臟和皮膚受累。骨髓活檢中可見少量CD20+κ限制性淋巴細胞。經利妥昔單抗和強的松治療後，症狀完全恢復，冷沉澱比容下降超過80%。治療停止2年後，該患者復發，尿蛋白增加（>1g/d），下肢出現紫癜。

 

●  診斷：復發性冷球蛋白血症

 

●  復發性或進展性患者的治療

 

疾病進展時的治療應遵循初始治療大綱，根據進展性質進行調整。如果初始治療可產生持久反應（超過1年），則可重複使用該方案，否則應選擇另一種合適的方案。另外，意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）或結締組織病（CTD）患者可進展為惡性血液學腫瘤，進而影響治療方案的選擇。

 

病例4

 

女性HCV攜帶者，55歲，數月以來表現為虛弱乏力和關節痛，肌肉無力伴隨下肢燒灼痛。經檢查發現，患者下肢有可觸及性紫癜，對稱分布；下肢肌力為4/5，上肢正常；雙側踝關節腱反射消失，膝關節減弱。血清中可檢測到冷球蛋白，以及IgM-κ單克隆蛋白。類風溼因子（RF）增加（765IU/ml），C4低於正常值（5.4mg/dL），肌酐為1.3mg/dL，尿檢顯示鏡下血尿和蛋白尿（1.5g/24h）。C型肝炎病毒RNA聚合酶鏈反應證實存在HCV病毒基因型1a。該患者開始接受利妥昔單抗聯合強的松治療，隨後接受利巴韋林和聚乙二醇幹擾素治療。

 

●  診斷：HCV相關混合型冷球蛋白血症

 

●  感染相關性冷球蛋白血症的治療，利妥昔單抗是否仍安全有效？

 

對於HCV感染相關性冷球蛋白血症而言，研究表明，利妥昔單抗標準劑量（375mg/m2/week，連續使用4周），安全有效，可改善臨床症狀。雖然多數患者會出現發熱、寒戰、噁心、嘔吐、蕁麻疹、體位性低血壓和支氣管痙攣等不良反應，但這些不良反應通常是輕微的，並且僅限於輸液過程中。使用利妥昔單抗治療後，檢測病毒載量增加，但肝功能無異常。為降低HCV複製，建議聯合使用抗病毒藥物。

 

圖4  HCV感染相關性冷球蛋白血症的治療

 

對於非HCV相關性冷球蛋白血症而言，由於病例較少，有關治療的數據尚不充分。一項回顧性分析表明，這類患者的治療與HCV相關性混合型冷球蛋白血症的治療（圖4）略有不同。接受合理抗感染治療的患者更有可能達到持久響應，即使未接受IST治療；而單獨接受IST時，這類患者通常響應較差；對於難治性患者而言，抗感染聯合IST可能會克服患者對某種藥物的難治性；但利妥昔單抗有可能會激活HBV或HIV，因此只有正在接受抗HBV或HIV治療的患者才考慮接受利妥昔單抗治療；相反地，雖然有資未產生不良臨床後果。

 

病例5

 

患者女，55歲，體檢時發現白細胞增多，確診為白血病，無症狀且未接受治療，僅予以病情觀察。診斷兩年後，血清中檢測到冷球蛋白，且免疫固定顯示IgGκ單克隆，但未表現出冷球蛋白血症相關症狀。

 

●  診斷：無症狀性冷球蛋白血症

 

健康人群血清中可檢測到冷球蛋白，但通常濃度極低，約50%的HCV感染者可檢測到循環冷球蛋白，但僅15%的患者可表現出症狀。診斷時應參考相關檢查結果（下表）。

 

表  冷球蛋白血症相關診斷檢查結果

 

五、結語

 

冷球蛋白血症是一類在肝炎病毒感染、免疫系統疾病和惡性增殖性疾病患者中較為常見的疾病，發病人群以中老年為主，男性多於女性，多以皮膚紫癜為首發症狀，累及多個器官或系統，腎臟受累較普遍。除ESR、CRP外，補體及IgM與冷球蛋白血症活動性及腎臟治療預後有一定的相關性。積極治療原發病能延緩病情及腎功能損害。在惡性增殖性疾病、肝炎感染或免疫系統疾病的中老年患者中，如有皮膚黏膜異常，伴有泌尿、心血管系統等多臟器受累，應注意篩查冷球蛋白。及早診斷治療，對冷球蛋白血症的預後有較大幫助。

 

醫脈通編譯自：How I treat cryoglobulinemia. Blood 2017.Jan 19

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