高胰島素血症性低血糖,診斷治療篇

作者：王彤、肖新華教授 北京協和醫院

一、前言

生理條件下，胰島β細胞分泌胰島素的速率與體內血糖濃度變化相偶聯。β細胞膜上ATP敏感性鉀離子通道（KATP）在此偶聯過程中起關鍵作用。

當血糖濃度升高時，葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白2（GLUT-2）進入β細胞，在葡萄糖激酶（GCK）的作用下磷酸化，經過糖酵解途徑代謝，ATP:ADP比值增加，使KATP通道關閉，導致β細胞膜去極化，電壓門控性鈣離子通道開放，引發胰島素分泌。

在高胰島素血症性低血糖時，胰島素分泌與葡萄糖代謝解偶聯，胰島素呈持續分泌，導致低血糖的發生。

高胰島素血症性低血糖是新生兒和兒童出現嚴重持續性低血糖的最常見原因。這種持續性低血糖對於兒童，特別是新生兒和嬰兒，容易導致低血糖性腦損傷，因此其早期及時診治尤為重要。在成人患者中，高胰島素血症性低血糖約佔全部低血糖症病因的0.5％～5.0％，可見於胰島素瘤或胰島β細胞增生。

二、臨床表現和生化診斷

高胰島素血症性低血糖可以表現為空腹、運動後或餐後低血糖。臨床症狀包括腎上腺素能相關症狀（如出汗、手抖、心悸、易怒、飢餓等），或神經性低血糖相關症狀（如意識障礙、言語不清、記憶力減退、視物模糊、癲癇發作、共濟失調等）。在新生兒和嬰兒中的臨床表現可能具有非特異性，如餵養困難、昏睡、易激惹、興奮等。

當前，對於新生兒和嬰兒中低血糖的定義和起始幹預治療的血糖閾值仍然存在爭議。臨床上大多數新生兒低血糖都是一過性的，因此需注意區分生理性低血糖（血糖濃度僅在出生後48小時內偏低）和那些可能存在持續低血糖風險的嬰兒。

 

 圖片來源：醫咖會

三、分子遺傳學機制

高胰島素血症性低血糖可為一過性或持續性。一過性高胰島素血症性低血糖的遺傳學機制尚不清楚，部分病例與HNF4α和HNF1α基因突變有關。持續性高胰島素血症性低血糖是新生兒和兒童出現嚴重持續性低血糖的最常見病因，約50％的患者可以找到明確的致病基因。

目前，有9種基因突變已經被證實可以導致高胰島素血症性低血糖，包括ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4α、HNF1α、UCP2等。

1. KATP通道基因突變（KCNJ11和ABCC8）

KATP通道由KCNJ11基因編碼的Kir6.2亞單位和ABCC8基因編碼的磺脲類受體1（SUR1）亞單位共同組成。KCNJ11和ABCC8基因隱性失活突變是導致嚴重高胰島素血症性低血糖的最常見原因。絕大多數患者對二氮嗪治療無反應。也有部分患者攜帶顯性失活突變，其臨床表現相對較輕，二氮嗪治療可能有效。

2. 穀氨酸脫氫酶表達異常（GLUD1）

也稱為高胰島素血症/高氨血症症候群。穀氨酸脫氫酶（GDH）是穀氨酸進入三羧酸循環產生ATP的關鍵酶。編碼GDH的GLUD1基因突變可導致GDH活性增強，α-酮戊二酸生成增多，ATP:ADP比值增加，KATP通道關閉，胰島素過度釋放。

其典型臨床表現是進食蛋白質後誘發的餐後低血糖。生化特徵為血氨濃度持續升高（2-3倍正常值上限），尿α-酮戊二酸水平升高。二氮嗪治療有效，部分患者可通過限制蛋白攝入避免低血糖發生。

3. 羥醯輔酶A脫氫酶基因突變（HADH）

羥醯輔酶A脫氫酶由線粒體HADH基因編碼，是脂肪酸β氧化的關鍵酶，在胰島朗格漢斯細胞中活性最高。HADH基因突變可引起新生兒嚴重低血糖，也可見於晚發的輕度低血糖。臨床表現為蛋白質（主要是亮氨酸）誘發的高胰島素血症性低血糖，可能與HADH基因失活突變導致GDH活性增強有關。二氮嗪治療有效。

4. 肝細胞核轉錄因子突變（HNF4α和HNF1α）

HNF4α基因突變可導致新生兒期一過性高胰島素血症性低血糖，隨著年齡增長，同一基因突變又可導致β細胞功能進行性減退，發生青少年發病的成人型糖尿病（MODY）1型。大部分患兒出生時為巨大兒。臨床表現輕微的不需要藥物治療，嚴重者需用二氮嗪治療。

僅個別攜帶HNF1α基因突變的患兒出現高胰島素血症性低血糖。也有文獻報導在同一個家系內、相同的基因突變可以分別表現為MODY和高胰島素血症性低血糖，其具體機制尚不清楚。

5. 運動誘導的高胰島素血症性低血糖（SLC16A1）

是一種以劇烈運動後胰島素的不適當分泌為特徵的常染色體顯性遺傳性疾病，與SLC16A1基因啟動子區激活突變有關。SLC16A1基因突變可導致丙酮酸轉運子表達增加，β細胞內丙酮酸聚積，刺激胰島素過量分泌。此類患者二氮嗪治療有效，避免劇烈無氧運動可以預防低血糖發生。

6. 葡萄糖激酶突變（GCK）

GCK是胰島β細胞的葡萄糖感受器。其失活突變可導致MODY 2型或新生兒糖尿病。而其激活突變可導致對葡萄糖的親和力增加，糖酵解速率增加，胰島素不適當分泌。即使在同一家系內，患者的臨床表現、輕重程度也具有較大異質性。大多數患者二氮嗪治療有效，少數患者需行胰腺次全切除術。

7. 解偶聯蛋白2（UCP2）表達異常

解偶聯蛋白通過使線粒體內的氧化磷酸化解偶聯來調控細胞內ATP的生成。UCP2在胰島β細胞高度表達，其失活突變可使ATP合成增強、胰島素分泌增加。目前有2例UCP2基因突變導致高胰島素血症性低血糖的病例報導，均對二氮嗪敏感。

四、其他病因

導致高胰島素血症性低血糖的其他病因包括胰島素瘤、代理曼丘森症候群、胃旁路手術後傾倒症候群、及其他臨床症候群如Beckwith-Wiedemann症候群等。

餐後高胰島素血症性低血糖的最常見原因是術後傾倒症候群，其他原因包括對食物中的蛋白成分敏感、胃排空過快、胰島素抵抗症候群、胰島素自身免疫症候群等。傾倒症候群通常在胃旁路手術後迅速出現，而高胰島素血症性低血糖可能在術後數月至數年方才出現。

五、組織學亞型及影像學

先天性高胰島素血症性低血糖（CHI）從組織病理學上可分為瀰漫型和局灶型。瀰漫型表現為胰腺瀰漫分布的細胞核明顯增大的β細胞，局灶型表現為胰腺內局灶性的結節或腺瘤樣增生肥大的β細胞。

瀰漫型約佔CHI患者的40％～50％，可見於上述9種基因的純合突變或複合雜合突變。

局灶型約佔50％，目前認為其病因為：遺傳自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突變、同時發生該區域的母源性等位基因丟失。

在外科手術前鑑別瀰漫型和局灶型具有重要意義。MRI和CT掃描無法實現病灶定位。快速基因檢測能幫助我們更好地預測患者是局灶型還是瀰漫型病變，而18F-DOPA PET-CT的出現使我們能夠更加有效地通過影像學分辨這兩種病理類型。

六、治療

包括藥物治療和外科手術治療。治療目標是將血糖維持在＞3.5mmol/L。對於餐後高胰島素血症性低血糖，首先需調整飲食結構。 

1. 低血糖的緊急處置

如通過口服碳水化合物無法糾正低血糖，可即刻給予1～2ml/kg的10％葡萄糖，並以不低於6～8mg/kg/min的葡萄糖維持靜脈輸注，將血糖維持在3.5mmol/L以上。肌注胰高糖素數分鐘即可起效。

2. 長期治療

(1) 藥物治療

二氮嗪是一線用藥。由於二氮嗪具有抗利尿作用，通常可與利尿劑聯合應用以減輕水鈉瀦留。高胰島素血症性低血糖的藥物治療總結見下表。

 

 圖片來源：醫咖會

(2) 外科手術治療

A. 對於大多數局灶型CHI患者，局部病灶切除可以實現病情緩解。

B. 對於藥物治療無效的瀰漫型CHI患者，需行胰腺次全（95％～98％）切除術，有研究報導約50％患者在術後仍有低血糖事件，或出現術後糖尿病、胰腺外分泌功能障礙。

C. 外科手術是胰島素瘤的主要治療方法，其術後治癒率高達98％。

綜上，儘管高胰島素血症性低血糖的臨床診療仍存在一定的局限性，如仍有約50％的患者未能明確其致病基因、18F-DOPA PET-CT尚未能廣泛開展、部分瀰漫型CHI仍無有效的治療藥物等，但快速分子遺傳學檢測的出現、新的影像學技術的應用、新藥的研發、以及外科腹腔鏡手術的成熟開展，都在極大地改善著高胰島素血症性低血糖患者的臨床診療和預後。

參考文獻：Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(9):729-42

來源：醫咖會

(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)