胰島素類似物的基礎胰島素實踐之道

四川大學華西醫院 童南偉教授

糖尿病是一類臨床常見慢性代謝性疾病，患病率逐年升高，患者血糖如果長期不達標還會出現與慢性高血糖相關的波及全身多器官的微血管或大血管病變，患者生活質量下降，嚴重者還會危及生命，糖尿病治療的重要性不言而喻。但在治療的過程中，全面控制靶器官損傷風險最困難的問題之一仍是血糖，其中主要包括血糖控制是否達標，低血糖風險是否增加以及超重肥胖者體重是否增長，這三個問題已然成為血糖長期管理中的共性話題，本文就將圍繞這三方面內容展開。

童南偉教授

博士研究生導師

四川大學華西醫院代謝研究中心共同主任

四川大學華西醫院內分泌代謝科主任

中華醫學會內分泌學分會常委，中國醫師學會內分泌代謝醫師分會常委，《中華內分泌代謝雜誌》副總編，中華醫學會醫療事故鑑定專家庫專家，國家衛計委合理用藥專家委員會內分泌代謝病組專家，四川省衛計委內分泌代謝病首席專家，四川省醫師協會內分泌代謝醫師分會會長。

有效控制血糖，減少低血糖

和超重肥胖者體重增加具有重要意義

UKPDS研究對新診斷2型糖尿病（T2D）、血管無明顯臨床疾病（一級預防）的患者10年隨訪結果顯示，強化治療組與常規治療組相比，早期的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低，使得該人群微血管病變、截肢、心肌梗死及卒中在內的發生及死亡的相對風險均降低[1]。

除了血糖是否達標，低血糖和超重肥胖者體重增加也是糖尿病治療過程中不可忽視的問題。有研究表明嚴重的低血糖與多種不良臨床結局顯著相關（雖然不知道是否為因果關係），包括主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）死亡以及非CVD死亡[2]。而中國3B研究[3]結果提示，超重肥胖會明顯增加T2D患者的管理難度，各代謝指標的達標率明顯降低。同時肥胖的 T2D患者的靶器官損傷風險明顯增加，包括心血管疾病、心衰、腎臟病變、視網膜病變和神經病變等。

因此，在T2D的臨床治療中，合理控制血糖、減少低血糖和超重肥胖者體重增加事件的發生具有舉足輕重的作用。

臨床現狀不容樂觀，

《指南》明確治療目標

中國一項為期6個月、前瞻性、觀察性登記研究（ORBIT研究）[4]顯示，入組患者的基礎胰島素平均起始劑量偏低，為0.18 U·kg-1·d-1，而且在起始基礎胰島素治療後，約40%患者在3個月內未進行胰島素劑量調整，在第6個月隨訪時，基礎胰島素平均劑量僅0.21 U·kg-1·d-1，6個月內僅上調0.03 U·kg-1·d-1；治療6個月空腹血糖（FPG）＜7.0mmol/L的患者比例僅為42.7%，表明基礎胰島素治療的優化方案存在不足，調整劑量不及時。

全球多中心HAT研究[5]則通過患者日記和調查問卷回顧性和前瞻性地評估了來自 24 個國家接受胰島素治療的糖尿病患者自我報告的低血糖發生率，前瞻期與回顧期相比，總體或嚴重低血糖事件的發生率均較高[總體低血糖事件：73.3（1型糖尿病，T1D）和19.3（T2D）比51.5（T1D）和16.5（T2D）次/患者年；嚴重低血糖事件：4.9（T1D）和2.5（T2D）比2.1（T1D）和0.9（T2D）次/患者年]。

而UKPDS研究[6]、ACCORD研究[7]和VADT研究[8]相關結果則提示使用過去的經典降糖藥控制血糖，糖尿病的治療往往伴隨患者體重增加。

血糖控制指標中，證據最多的還是HbA1c，因此，包括《中國 T2D 防治指南（2017 年版）》[9]和 2020 年版《美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診療標準》[10]在內的權威指南中都將HbA1c的降低作為糖尿病血糖控制的首要目標，並且強調在有效降糖的同時應最小化低血糖風險，同時關注患者的體重管理。

基礎胰島素治療能否「三全其美」？

胰島素治療是糖尿病治療中的重要組成部分，在糖尿病治療史上具有「裡程碑」式的意義。胰島素控制血糖的效果毋庸置疑，然而使用胰島素也難以避免出現低血糖和體重增加的情況。隨著研究者們的深入探索，胰島素尤其是基礎胰島素也在不斷發展。理想的基礎胰島素製劑能模擬正常人體日內生理性的基礎胰島素分泌，提供一日內持續、平穩的基礎胰島素濃度[11,12]。

目前臨床常用的基礎胰島素主要包括中效胰島素（如NPH），長效人胰島素類似物（如甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素）等。指南[13,14]指出，相較人胰島素，胰島素類似物在減少低血糖發生風險方面表現更優，同時體重增加情況更少[15]。

NPH是在人胰島素製劑中添加了魚精蛋白和鋅離子，皮下注射後形成結晶，從而延長了作用時間，但作用時會出現明顯峰值，低血糖發生風險相對較高。甘精胰島素是將人胰島素A鏈第21位天冬氨酸置換為甘氨酸，在B鏈第30位的蘇氨酸上添加2個精氨酸而成，皮下注射後形成微沉澱物，相對來說，作用更加平穩，低血糖風險小。而地特胰島素是首個將脂肪酸與胰島素分子結合而獲得的基礎胰島素類似物，其在人胰島素分子上只去掉了B鏈第30位蘇氨酸，通過醯化作用在B29位賴氨酸上連接了1個14碳脂肪二酸側鏈，皮下注射後保持可溶性，形成雙六聚體，同時添加的脂肪酸側鏈也可與白蛋白可逆結合，可延長藥物的吸收和作用時間，每天1次注射即可有效控制基礎血糖，低血糖事件發生風險低，與治療相關的體重增加少。而德谷胰島素在注射後於注射部位形成多六聚體長鏈的胰島素儲庫，隨後六聚體逐漸解離釋放出德谷胰島素單體，進入血液循環後與白蛋白可逆性結合，進一步延緩德谷胰島素到達靶組織的時間，使血糖控制更平穩。[16,17]

胰島素類似物中的基礎胰島素

在臨床實踐中的多面表現

臨床中對超重肥胖者體重增加和低血糖的擔心是糖尿病患者啟動胰島素治療的兩個嚴重障礙，大多數糖尿病患者因恐懼這兩者的發生而不願使用胰島素，導致胰島素啟用延遲[18]。那麼胰島素類似物中的基礎胰島素的表現究竟如何呢？

基於全國209家醫院，入組人數達18995例的ORBIT研究[4]顯示地特胰島素改善HbA1c及FPG水平與甘精胰島素相似，均顯著優於NPH；地特胰島素、甘精胰島素和NPH三種基礎胰島素治療嚴重低血糖發生率無顯著差異，其中地特胰島素治療的患者體重增加最少。

一項薈萃分析探討了甘精胰島素和地特胰島素在我國T2D患者中療效和安全性[18]，該薈萃分析共納入14項研究共946例患者，結果顯示，甘精胰島素和地特胰島素HbA1c、FPG和低血糖發生率方面，差異無統計學意義；而地特胰島素體重增加較甘精胰島素更少（均數差：-0.84，95%置信區間：-0.98，-0.70）。而在真實世界的表現方面，一項基於全國4家三級甲等醫院真實數據，旨在探索採用基礎胰島素類似物治療的T2D患者低血糖發生率的研究結果[19]顯示，使用地特胰島素者無論是從低血糖事件發生人數比例，還是低血糖事件發生率分析，總體上均低於使用甘精胰島素和重組甘精胰島素者。因為Meta分析及真實世界研究存在缺陷，但可以看到一些現象，我們需要更多更科學證據來支持這個說法。目前多數權威指南認為胰島素類似物中的長效基礎胰島素總體優於NPH。

綜上來看，目前糖尿病的治療仍面臨多方面挑戰，比如血糖控制不達標，低血糖發生率高於預期以及體重增加等，而權威指南也強調臨床醫生在制定降糖策略時要兼顧療效，低血糖和體重增加風險三者之間的關係，以實現糖尿病患者血糖的達標。在基礎胰島素的選擇上，人胰島素類似物中的長效基礎胰島素具有有效降糖、低血糖風險小且體重增加少的特點，較 NPH 可更好地滿足糖尿病管理的多面需求，在有支付能力及可及性不是問題的條件下，長效人胰島素類似物可以作為需要使用的 T2D 患者基礎胰島素的首選。

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