糖尿病曾經是一種無法治癒甚至可致命的疾病，患者只能通過苛刻的飲食限制來延緩疾病的進展，甚至有部分患者死於飢餓。直到1921年，加拿大科學家Frederick Banting進行了一系列動物實驗，發現並成功提取到了胰島素，並於1922年應用於臨床。胰島素的發現和應用挽救了大量糖尿病患者的生命。至今，胰島素注射仍然是糖尿病患者的主要治療方式。
一百年後的今天，仍然沒有任何藥物治療可以阻止或逆轉糖尿病的進展。憑藉發現胰島素的功績獲得諾貝爾獎的弗雷德裡克·班廷，在接受諾獎時就說，胰島素並不能治癒糖尿病，治療的只是糖尿病的症狀。一百年快過去了，「治癒糖尿病」有什麼新進展嗎？
在最新一期《自然》上，德國亥姆霍茲慕尼黑中心的科學家們提供了一種新思路：抑制胰島β細胞上一種名為Inceptor的分子，就能恢復這些細胞對胰島素的敏感性，使它們增殖並產生更多胰島素，從而有助於血糖控制和糖尿病治療[1]。
本項研究重點是開發治療糖尿病的再生方法，用於補充和替代經典的免疫和代謝療法。所發現的胰島素抑制受體是β細胞的保護和再生療法中一個很有前景的分子靶點，而且，採用再生療法不會發生類似胰島素強化治療所導致的意外副作用。
"胰島β細胞自身的胰島素抵抗會引發糖尿病，使β細胞變得對胰島素敏感的療法可能會使糖尿病患者免受β細胞喪失和衰竭的影響。"論文通訊作者Heiko Lickert教授說道。
研究團隊分析了小鼠胚胎期細胞，尋找在胰島發育成熟、產生大量β細胞的關鍵期表達水平較高的基因，從而找到了本次研究的主角Inceptor，當然這個名字是研究團隊給的簡稱，它的全名暫定為「胰島素抑制性受體」。Inceptor分子的結構及其在胰島β細胞內的分布敲除小鼠全身的Inceptor基因後，小鼠的血糖水平會大幅下降，甚至低到危及生命，需要注射葡萄糖來救命的程度，說明小鼠體內產生了大量的胰島素，對胰島的觀察也證實胰島體積明顯增大，β細胞數量增多。
基因層面的分析也顯示在敲除Inceptor後，胰島β細胞內由胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF1）調控的PI3K-AKT等下遊信號通路明顯被激活，遮蔽這些細胞的屏障消失了。而特異性敲除胰島β細胞的Inceptor基因，也能有相似的效果。
進一步的分析顯示，Inceptor之所以能阻止胰島素對胰島β細胞的影響，是因為它能激活網格蛋白介導的內吞作用，使胰島β細胞將表面的胰島素和IGF1受體吞進細胞，這樣胰島素被分泌出來，就找不到胰島β細胞表面的作用位點了。
由於這些受體被吞入細胞內，不僅胰島β細胞的自分泌作用不會被激活，就連其它β細胞分泌胰島素，通過旁分泌作用實現影響也做不到了，這樣就可能導致2性糖尿病中常見的「胰島素抵抗」。
而使用特定單抗阻斷這一內吞過程，就能恢復胰島β細胞對胰島素的敏感性，重新讓胰島健康起來，產生更多的胰島素，這對於1型、2型糖尿病的治療，都是相當有用的思路。
參考資料：
1# Ansarullah, Jain, C., Far, F. F. et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia. Nature (2021)
2# Diabetes: Neue Entdeckung könnte die Behandlung künftig verändern（來源：Helmholtz Zentrum München）
3# Louis Rosenfeld. Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)